姜黄素消除突变 TDP-43 在 ALS 运动神经元样细胞模型中诱导的兴奋性。
摘要来源：神经科学。 2014 年 7 月 11 日；272:141-53。 Epub 2014 年 4 月 29 日。PMID：24785678
摘要作者：董红、徐丽、吴丽、王X、段伟、李红、李春
文章所属单位：董红
摘要:在家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症（FALS 和 SALS）中检测到 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 突变。 TDP-43 阳性细胞质内含物存在于 ALS 的神经元和神经胶质细胞中，但不存在于突变铜/锌超氧化物歧化酶 (mSOD1) 相关或肉瘤融合 RNA 结合蛋白 (FUS) 相关 ALS 中。先前的研究已经证实，皮质过度兴奋对于 FALS 和 SALS 患者来说都很常见。我们目前对神经元兴奋性的了解大部分来自于对 mSOD1 相关 ALS 亚型的研究。因此，我们通过分析细胞模型、用突变体 Q331K 和野生型 TDP-43 稳定转染的运动神经元样细胞系的动作电位 (AP) 和电压门控钠 (Nav) 通道的特性来评估兴奋能力。我们发现野生型TDP-43增加了AP的放电频率，但突变体Q331K TDP-43的存在增强了放电频率并将AP的阈值降低到更高的水平。此外，我们观察到突变体 Q331K 和野生型 TDP-43 诱导 Nav 通道快速和慢速失活的恢复速度更快，并导致慢速失活的电压依赖性降低。这些结果提供了证据，证明突变型和野生型 TDP-43 的存在导致高兴奋性，以及突变型 TDP-43 比野生型具有更高的毒性。其他研究表明，不同的氧化物质可以直接增加 Nav 通道的活性，并且我们之前已经表明，氧化应激和线粒体在突变型 TDP-43 的细胞模型中，功能障碍同时发生，并且可以通过安全有效的抗氧化剂二甲氧基姜黄素 (DMC) 来改善。在本研究中，我们发现，用DMC（15μM）处理24小时后，APs和Nav通道的异常明显改善，表明兴奋性下降状态。综上所述，突变体 Q331K TDP-43 在运动神经元样细胞模型中诱导高兴奋性，而这种异常状态可以通过 DMC 来挽救，DMC 可能通过减轻氧化应激和线粒体功能障碍发挥作用。