MRP 抑制与 MRP 抑制剂代谢之间的相互作用：以姜黄素为例。
摘要来源：J Clin Rheumatol。 2010 年 2 月 2 日。Epub 2010 年 2 月 2 日。PMID：14680379
摘要作者：Heleen M Wortelboer、Mustafa Usta、Astrid E van der Velde、Marelle G Boersma、Bert Spenkelink、Jelmer J van Zanden、Ivonne M C M Rietjens、Peter J van Bladeren ，Nicole H P Cnubben
文章隶属：TNO 营养与食品研究，P.O. Box 360, 3700 AJ Zeist, 荷兰。 [email protected]
摘要：多重耐药蛋白MRP1 和 MRP2 是具有广泛底物特异性的外排转运蛋白，包括谷胱甘肽、葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物。在本研究中，膳食多酚的相互作用使用两种转运模型系统研究了孜然与 MRP1 和 MRP2 的关系，以及姜黄素依赖性 MRP 抑制与其谷胱甘肽依赖性代谢之间的相互作用。在表达 MRP1 和 MRP2 的 Sf9 细胞的分离膜囊泡中，姜黄素明显抑制 MRP1 和 MRP2 介导的转运，IC(50) 值分别为 15 和 5 µM。在过表达 MRP1 的 Madin-Darby 犬肾 (MDCKII-MRP1) 细胞的完整单层中，姜黄素也抑制 MRP1 介导的活性，尽管 IC(50) 值比囊泡模型中观察到的值高 3 倍。有趣的是，在暴露于姜黄素后，MRP2 过表达 MDCKII (MDCKII-MRP2) 细胞的完整单层中的 MRP2 介导的活性几乎没有受到抑制，而囊泡孵育中的 IC(50) 值为 5 microM。与完整细胞相比，姜黄素在分离的囊泡中对 MRP 的抑制程度存在差异，特别是对 MRP2 而言，这被证明是由于快速代谢所致m 姜黄素与 MDCKII 细胞中的两种谷胱甘肽缀合物。与 MDCKII-MRP1 细胞相比，MDCKII-MRP2 细胞中两种谷胱甘肽缀合物的形成大约高六倍，这一现象可归因于细胞系中谷胱甘肽水平显着降低。两种缀合物（在本研究中被鉴定为单谷胱甘肽姜黄素缀合物）的流出被证明是由 MRP1 和 MRP2 介导的。从 Sf9 膜囊泡的剂量反应曲线来看，谷胱甘肽姜黄素缀合物似乎是比其母体化合物姜黄素更弱的 MRP1 和 MRP2 抑制剂。总之，姜黄素明显抑制 MRP1 和 MRP2 介导的转运，但姜黄素的谷胱甘肽依赖性代谢在细胞系统中可实现的 MRP 介导转运的最终抑制水平中起着至关重要的作用。 MRP 抑制和 MRP 抑制剂代谢之间存在复杂的相互作用，后者影响化合物抑制细胞 MRP 的最终潜力不仅可能存在于姜黄素等化合物中，也可能存在于目前或之前基于囊泡研究开发的许多其他 MRP 抑制剂中。