柚皮素靶向巨噬细胞 TFEB-14-3-3 epsilon 界面抑制腹主动脉瘤

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柚皮素靶向巨噬细胞 TFEB-14-3-3 epsilon 界面可抑制腹主动脉瘤。

Cell Discov。 2022 年 3 月 1 日；8(1):21。 Epub 2022 年 3 月 1 日。PMID：35228523

贾一婷、张璐、刘子怡、毛晨峰、马子涵、李文强、于芳、王英宝、黄亚千、张伟珍、郑金刚、王贤、清波徐，张健，冯伟，云彩红，刘传菊，孙金鹏，付毅，崔庆华，孔伟

贾一婷

腹主动脉瘤（ AAA）是一种致命的心血管疾病，目前还没有经过证实的药物治疗方法。在本研究中，通过使用连接图（CMap）方法，我们探索了柚皮素，一种天然的集结柑橘类黄酮，作为抑制 AAA 的假定药物。然后，我们用两种独立的 AAA 小鼠模型、磷酸钙 (CaPO) 诱导的 C57BL/6J 小鼠和注射血管紧张素 II 的 ApoEmice 小鼠验证了该预测。柚皮素有效阻止 AAA 的形成以及已形成的 AAA 的进展。转录因子 EB (TFEB) 是溶酶体生物合成的主要调节因子。有趣的是，柚皮素对 AAA 的保护作用被小鼠巨噬细胞特异性 TFEB 消耗所消除。无偏相互作用组学，结合等温滴定量热法 (ITC) 和细胞热位移分析 (CETSA)，进一步揭示柚皮素直接与 14-3-3 epsilon 结合，阻断 TFEB-14-3-3 epsilon 相互作用，从而促进 TFEB核转位和激活。一方面，柚皮素激活 NLRP3 炎症小体的溶酶体依赖性抑制并抑制动脉瘤炎症。另一方面，柚皮素诱导 TFEB 依赖性削弱 GATA3、IRF4 和 STAT6 的转录激活，从而促进修复性 M2 巨噬细胞极化。综上所述，天然来源的柚皮素或巨噬细胞 TFEB 的激活在治疗 AAA 方面显示出良好的疗效。