通过分子动力学模拟研究植物环肽对构象动力学和β-淀粉样原纤维不稳定的影响。
摘要来源：Front Mol Biosci。 2022 年；9：986704。 Epub 2022 年 9 月 30 日。PMID：36250019
摘要作者：Neha V Kalmankar、Bhuvaneshwari Rajendrakumar Gehi、Ramanathan Sowdhamini
文章隶属关系：Neha V Kalmankar
摘要：β-淀粉样蛋白的聚集（ Aβ）肽是阿尔茨海默病（AD）的标志之一，它会导致大脑慢性和进行性神经变性。我们小组最近的一项研究表明，从药用植物中分离出的富含环状二硫键的肽（“环肽"）能够抑制 Aβ 肽的聚集并减少使用转基因模型由活性氧引起的氧化应激。在本研究中，通过广泛的计算对接和多纳秒分子动力学（MD）模拟，我们评估了环肽是否可以稳定地与Aβ分子结合和/或通过防止从α螺旋到富含β折叠结构的构象变化来破坏Aβ原纤维的稳定性。我们证明环肽可以有效且稳定地与不同形式的 Aβ 结构（氢键和疏水相互作用）结合。 Tyr10 是保守的疏水界面残基之一，突变为 Ala，并且通过对野生型 (WT) 和突变蛋白-肽复合物进行额外的 MD 模拟来估计此虚拟突变的影响。详细的 MD 模拟分析表明，环肽与有毒的淀粉样蛋白组装体形成氢键，从而削弱 Aβ 肽之间的链间氢键。理想情况下采用β-折叠结构的环肽结合袋中残基的φ-ѱ分布图构象显示出偏向右旋ɑ-螺旋(ɑ)构象。这种效应与 Tyr10Ala 突变体中观察到的效应相似，对于环肽结合形式则更是如此。因此，可以推测淀粉样β-片层的打开是由于环肽结合和抑制引起的Aβ中发生的解折叠过程。我们目前的研究结果为环肽和 Aβ 原纤维之间的相互作用模式提供了新颖的结构见解，并描述了它们的抗淀粉样蛋白聚集潜力。这揭示了基于环肽的药物设计的未来，以对抗蛋白质聚集，这是许多神经退行性疾病的标志性事件。