厚朴酚通过激活 AMPK/mTOR/ULK1 通路促进自噬，改善阿尔茨海默病样病理和认知能力下降。
摘要来源：Biomed Pharmacother 。 2023 年 5 月；161：114473。 Epub 2023 年 3 月 6 日。PMID：36889111
摘要作者：王学初，贾建平
文章所属单位：王学初
摘要：阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病。 β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和细胞凋亡是AD的主要病理特征。自噬在清除异常蛋白积累、抑制细胞凋亡等方面发挥着重要作用；然而，自噬缺陷通常在 AD 早期就出现。丝氨酸/苏氨酸 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR)/unc-51 样激酶 1/2 (ULK1/2) 通路作为能量传感器，参与自噬激活。此外，厚朴酚是一种自噬调节剂，具有治疗 AD 的潜力。我们认为厚朴酚可以通过 AMPK/mTOR/ULK1 通路调节自噬来改善 AD 病理并抑制细胞凋亡。我们通过蛋白质印迹、流式细胞术和串联 mRFP-GFP-LC3 腺病毒检测在 Aβ 寡聚体 (AβO) 诱导的 N2a 和 BV2 细胞模型中检查了 AD 转基因小鼠的认知功能和 AD 相关病理，以及厚朴酚的保护机制。在我们的研究中，厚朴酚可减少 APP/PS1 小鼠的淀粉样蛋白病理并改善认知障碍。此外，在 APP/PS1 小鼠和 AβO 诱导的细胞模型中，厚朴酚通过下调 cleaved-caspase-9 和 Bax 并上调 Bcl-2 来抑制细胞凋亡。厚朴酚通过降解 p62/SQSTM1 并上调 LC3II 和 Beclin-1 表达来促进自噬。厚朴酚在体内和体外 AD 模型中，通过增加 AMPK 和 ULK1 的磷酸化并减少 mTOR 磷酸化来激活 AMPK/mTOR/ULK1 通路。 AMPK抑制剂减弱了厚朴酚促进自噬和抑制细胞凋亡的作用，敲低ULK1减弱了厚朴酚对AβO诱导的细胞凋亡的作用。这些结果表明厚朴酚通过激活AMPK/mTOR/ULK1通路促进自噬，从而抑制细胞凋亡并改善AD相关病理。