摘要标题：
他莫昔芬在子宫内膜癌发生过程中的基因毒性机制。
摘要来源：Drug Metab Rev. 2004 May；36(2):199-218。 PMID：15237851
摘要作者：Sung Yeon Kim、Naomi Suzuki、Y R Santosh Laxmi、Shinya Shibutani
文章所属单位：纽约州立大学石溪分校药理科学系化学生物学实验室， Stony Brook, New York 11794-8651, USA。
摘要：使用他莫昔芬 (TAM)（一种广泛用于乳腺癌治疗和化学预防的药物）治疗的女性患子宫内膜癌的风险增加。致癌作用可能是由于 TAM 诱导的基因毒性 DNA 损伤所致。事实上，在接受该药物治疗的女性子宫内膜中检测到了 TAM-DNA 加合物。 TAM 被细胞色素 P450 3A4 α-羟基化，然后被羟基类固醇磺基转移酶 O-磺化，并与 DNA 中的鸟嘌呤残基反应，形成 α-(N2-脱氧鸟苷基)他莫昔芬加合物。在此代谢过程中，TAM 的乙基部分会产生短寿命的碳阳离子作为反应中间体。 TAM-DNA 加合物主要促进哺乳动物细胞中的 G -->T 颠换。在接受该药物治疗的女性子宫内膜组织中，K-ras 基因的密码子 12 处经常检测到相同的突变。 TAM-DNA 加合物如果不易修复，可能会充当引发剂，导致子宫内膜癌的发生。托瑞米芬中 TAM 代谢物与 DNA 的反应性受到抑制，其中乙基部分的氢原子已被氯原子取代。因此，托瑞米芬可能是 TAM 更安全的替代品。本文概述了 TAM-DNA 加合物的形成机制、该加合物的诱变事件以及接受 TAM 治疗的女性子宫内膜中 TAM-DNA 加合物的检测。