发现小檗碱通过招募 LRSAM1 来靶向诱导 BCR-ABL 和 BCR-ABL T315I 自噬降解，从而克服伊马替尼耐药性。
摘要来源：Clin Cancer Res。 2020 年 2 月 25 日。Epub 2020 年 2 月 25 日。PMID：32098768
摘要作者：赵寅、黄桂平、顾春明、刘彦军、杨菊华、贾飞
文章所属单位：赵寅
摘要：用途：伊马替尼是断点簇区域蛋白（BCR）/Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物（ABL）抑制剂，被广泛使用治疗慢性粒细胞白血病（CML）。然而，许多患者对伊马替尼产生耐药性。因此，迫切需要具有改善治疗效果的新药物。小檗碱 (BBR) 是一种有效的 BCR-ABL 抑制剂，用于治疗伊马替尼敏感且耐药的 CML。
实验设计：蛋白质结构分析和虚拟筛选用于识别 CML 中的 BBR 靶点。进行分子对接分析、表面等离子共振成像 (SPRi)、核磁共振 (NMR) 测定和热位移测定来确认 BBR 靶标。通过蛋白质印迹评估 BBR 处理后 BCR-ABL 蛋白表达的变化。作为克服伊马替尼耐药性的潜在策略，BBR 的效果在体外细胞系、小鼠体内和人 CML 骨髓细胞中进行了评估。
结果：我们发现 BBR 与 BCR-ABL 的蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 结构域结合。 BBR 通过 T315I 突变抑制 BCR-ABL 和 BCR-ABL 的活性，并且还通过招募 E3 泛素蛋白连接酶 LRSAM1 通过自噬溶酶体途径降解这些蛋白。 BBR抑制CML细胞的细胞活力和集落形成并预防在伊马替尼敏感性和耐药性的 CML 小鼠模型中延长了生存期。
结论：结果表明 BBR 直接结合并降解BCR-ABL 和 BCR-ABL T315I 通过自噬溶酶体途径招募 LRSAM1。 BBR的使用是改善对伊马替尼敏感或耐药的CML患者治疗的新策略。