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鉴定小檗碱是一种通过靶向 UHRF1 治疗多发性骨髓瘤的新药。
摘要来源：BMC Biol。 2020年03月25日；18(1):33。 Epub 2020 年 3 月 25 日。PMID：32213189
摘要作者：顾春明、赵印、聂红、刘彦军、杨菊华、黄桂平、沉建平、陈立国、贾飞
文章所属单位：春明Gu
摘要：背景：当前多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗方法与毒性和耐药性相关，突出表明需要新的治疗方法有效的治疗方法。小檗碱 (BBR) 是一种从几种小檗属药用植物中提取的植物生物碱，具有抗肿瘤作用，包括对抗多种肿瘤细胞。耶洛玛（MM）；然而，先前尚未描述过抗MM作用的分子机制。本研究旨在确定小檗碱的靶点及其治疗多发性骨髓瘤的相关机制。
结果：这里，我们证明，BBR 治疗可在体外杀死 MM 细胞，并延长体内携带 MM 异种移植物的小鼠的存活时间。一种将表面等离子共振 (SPR) 与液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 相结合的筛选方法将 UHRF1（具有 PHD 和 RING Finger 结构域的泛素样蛋白）确定为 BBR 的潜在靶标。结合分子对接和SPR分析，我们确认UHRF1是BBR结合蛋白，并发现BBR在串联tudor结构域和植物同源结构域（TTD-PHD结构域）中结合UHRF1。 BBR 处理通过泛素依赖性蛋白酶体系统诱导 UHRF1 降解，并重新激活 MM 细胞中的 p16 和 p73。过度表达UHRF1 促进 MM 细胞增殖，使 MM 细胞对 BBR 具有更强的抵抗力，而用 siRNA 沉默 UHRF1 可减弱 BBR 诱导的细胞毒性。
结论：总之，我们的研究已确定 UHRF1 是 BBR 的直接靶点，并揭示了 BBR 抗 MM 活性的分子机制。通过BBR靶向UHRF1可能是一种针对MM的新型治疗策略。