萝卜硫素通过应激介导的途径协同增强三氧化二砷对多发性骨髓瘤细胞的细胞毒性。
摘要来源：Oncol Rep. 2012 Nov ;28(5):1851- 8. Epub 2012 年 8 月 22 日。PMID：22922937
摘要作者：Nicole A Doudican、Shih Ya Wen、Amitabha Mazumder、Seth J Orlow
文章所属单位：纽约大学学院 Ronald O. Perelman 皮肤科医学博士，纽约，NY 10016 ，美国。
摘要：浆细胞中持续产生副蛋白需要高度发达的粗面内质网 (ER)，该结构异常容易受到蛋白质合成干扰的影响。这种生物学被认为解释了多发性骨髓瘤（MM）对蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）的高度敏感性。尽管 MM 中对 BTZ 的反应率很高，但 BTZ 具有严重副作用的潜力- 耐药性的影响和发展。因此，我们寻求确定有效破坏蛋白质稳态的治疗组合，以便为 MM 提供新的潜在治疗方法。我们发现萝卜硫素（一种在十字花科蔬菜中发现的膳食异硫氰酸盐）以与 BTZ 类似的方式抑制 TNFα 诱导的 Iκβ 蛋白酶体降解。与 BTZ 一样，萝卜硫素可协同增强三氧化二砷 (ATO) 的细胞毒性，三氧化二砷 (ATO) 是一种对多发性骨髓瘤具有临床活性的药物。 Caspase-3、-4 和 PARP 的裂解证明，ATO 和萝卜硫素共同治疗增强了细胞凋亡诱导。细胞凋亡反应的增强取决于活性氧 (ROS) 的产生，如用自由基清除剂 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 预处理后谷胱甘肽消耗和细胞凋亡级联的部分抑制所证明的那样。联合治疗导致内质网应激信号增强和未折叠蛋白反应 (UPR) 激活，表明扰动蛋白质稳态离子。具体来说，联合治疗导致分子伴侣 HSP90（热休克蛋白 90）的表达升高，同时 PERK（蛋白激酶 RNA 样内质网激酶）和 eIF2α 磷酸化和 XBP1（X-box 结合蛋白 1）剪接增加，这是UPR激活。此外，与单独使用任一药物治疗相比，联合治疗时 XBP1 剪接的增加是明显的。萝卜硫素与 ATO 结合，通过 ROS 生成和诱导 ER 应激，有效破坏蛋白质稳态，最终抑制 MM 中的蛋白质分泌和细胞凋亡诱导。我们的研究结果表明萝卜硫素与ATO联合治疗MM值得进一步研究。