TH588 是一种 MTH1 抑制剂，可增强异硫氰酸苯乙酯诱导的胰腺癌细胞生长抑制。
摘要来源：Oncol Lett。 2018 年 3 月；15(3):3240-3244。 Epub 2017 年 12 月 29 日。PMID：29435064
摘要作者：Fumiyoshi Ikejiri、Yoshio Honma、Takashi Kasukabe、Takeshi Urano、Junji Suzumiya
文章所属单位：Fumiyoshi Ikejiri
摘要：化疗与化疗放射治疗是癌症治疗中最常见的方法。它们可能通过产生高水平的活性氧 (ROS) 来杀死癌细胞，从而导致 DNA 氧化损伤。然而，肿瘤对ROS的耐药性是癌症治疗中的一个问题。 MTH1 净化氧化的 dNTP 池，以防止受损的 b 掺入DNA复制过程中的酶。尽管 MTH1 在正常细胞中不是必需的，但癌细胞需要 MTH1 活性以避免掺入氧化的 dNTP，从而导致 DNA 损伤和细胞死亡。通过靶向氧化还原适应机制，MTH1 抑制代表了一种新的癌症治疗策略。然而，最近的报告表明，MTH1 抑制剂的生长抑制可能是由于脱靶细胞毒性作用所致。 TH588 是一流的 MTH1 抑制剂之一，通过脱靶效应杀死癌细胞。然而，低浓度的TH588可以有效抑制MTH1活性而不抑制细胞增殖。异硫氰酸苯乙酯 (PEITC) 是一种膳食抗癌化合物和 ROS 诱导剂。本研究表明，PEITC和TH588联合治疗可有效抑制胰腺癌MIAPaCa-2和Panc-1细胞的生长。抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸消除了这种协同生长抑制作用。 PEITC 和 TH588 协同诱导细胞核和 pH2AX 病灶（DNA 损伤标记）中 8-氧代-脱氧鸟嘌呤的形成。然而，多种癌细胞系中的综合效应与 MTH1 mRNA 表达无关，表明 TH588 脱靶效应的可能性无法消除。这些结果表明，PEITC 与 TH588 的联合应用具有作为胰腺癌新治疗策略的潜力。