褪黑激素增加弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞对表阿霉素的化学敏感性

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褪黑素通过 NF-κB 通路抑制 P-糖蛋白表达，增加弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞对表柔比星的化疗敏感性。

翻译Oncol。 2020 年 9 月 29 日；14(1):100876。 Epub 2020 年 9 月 29 日。PMID：33007707

刘凯丽、宋金城、颜悦、邹坤、车宇轩、王北辰、李宗娟、于文丹、郭伟、邹丽娟、邓五国、孙秀华

刘凯丽

背景：表阿霉素是临床一线化疗药物治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，但多药耐药性 (MDR) 转运蛋白的过度表达，尤其是ly P-糖蛋白（P-gp）使表柔比星无效。一些研究揭示了褪黑素在化疗协同作用和MDR中的潜在作用。

方法：通过以下方法测定细胞活力和凋亡： CCK-8 测定和吖啶橙/溴化乙锭 (AO/EB) 荧光染色测定。采用免疫荧光和免疫组化染色检测DLBCL细胞和组织中P-gp的表达。罗丹明-123累积测定用于评估P-gp的泵功能。通过蛋白质印迹、细胞色素C释放和pulldown实验探讨褪黑素使DLBCL细胞对表柔比星敏感的可能机制。

结果：<褪黑素显着增强表阿霉素诱导的细胞增殖抑制、表阿霉素诱导的细胞凋亡，并降低表阿霉素的IC50值。此外，褪黑激素与表柔比星协同作用，促进活性通过抑制 P-gp 的表达和功能，改变线粒体介导的凋亡途径，并增加 DLBCL 细胞中表阿霉素的积累。免疫组织化学染色研究表明P-gp表达与P65表达呈正相关。随后发现表柔比星通过激活 DLBCL 细胞中的 NF-κB 通路来上调 P-gp 的表达。褪黑激素减少了细胞核中 P65 蛋白的数量，并消除了 P65 与 ABCB1 启动子结合的能力，从而决定性地抑制了 P-gp 的表达。

结论：我们的研究结果表明，褪黑素可灭活 NF-κB 通路并下调 P-gp 的表达，最终使 DLBCL 细胞对表柔比星敏感，从而抑制其生长。