青藤碱通过激活 p62-Keap1-Nrf2 反馈环路保护骨骼免受破坏，从而改善关节炎。
摘要来源：Biomed Pharmacother。 2021 年 3 月；135:111195。 Epub 2021 年 1 月 1 日。PMID：33395605
摘要作者：廖康生、苏晓辉、雷河外、刘仲秋、陆琳琳、吴其标、潘胡丹、黄庆春、赵越、王明明、蔡继业、刘亮、丁李
文章归属：廖康生
摘要：疾病缓解抗风湿药物（DMARD）是治疗类风湿性关节炎（RA）的一线药物，类风湿性关节炎是一种影响慢性全身性自身免疫性疾病的药物。多个关节。青藤碱 (SIN) 被认为是一种天然的 DMARD (nDMARD)，可有效用于治疗RA在中国临床已有数十年历史。这里我们报道的不是DMARDs的代表药物甲氨蝶呤（MTX），而是SIN保护关节免受破坏以减轻关节炎小鼠的症状，这表明SIN治疗关节炎的潜在机制与MTX不同。由于滑膜成纤维细胞在关节炎的关节破坏中起主导作用，我们应用来自RA患者的滑膜成纤维细胞（RASF）来研究其抗关节炎作用并探索SIN的潜在机制。我们发现SIN显着抑制RASF中IL-6和IL-33的分泌以及ROS的产生，从而介导对骨破坏的保护作用，从而介导抗关节炎作用。基础机制研究表明，SIN 诱导 p62 Ser349 和 Thr269/Ser272 磷酸化，从而激活 RASF 中的 Keap1-Nrf2 信号传导。与结果一致，我们观察到 SIN 的抗关节炎作用在 Nr 中显着减弱。f2 缺陷 (Nrf2) 小鼠。值得注意的是，我们发现与野生同窝小鼠相比，Nrf2缺陷小鼠中Thr269/Ser272的p62表达和磷酸化显着降低，而Ser351的p62磷酸化上调，表明Nrf2可能负调节Ser351的p62磷酸化。总的来说，我们的研究结果表明，SIN 在 Ser351（对应于人 Ser349）处磷酸化 p62，从而降解 Keap1 表达并积累 Nrf2 表达，增加 p62 表达并在 Thr269/Ser272 处磷酸化，从而激活 p62-Keap1-Nrf2 轴，最终发挥抗关节炎作用影响。本研究不仅阐明了SIN的抗关节炎特性，还为阐明p62磷酸化位点与Nrf2信号激活的相关性提供了线索。