褪黑激素通过基质金属蛋白酶-9 抑制保持血脑屏障的完整性和渗透性。
摘要来源：PLoS One。 2016；11(5)：e0154427。 Epub 2016 年 5 月 6 日。PMID：27152411
摘要作者：Himakarnika Alluri、Rickesha L Wilson、Chinchusha Anasooya Shaji、Katie Wiggins-Dohlvik、Savan Patel、Yang Liu、Xu Peng、Madhava R Beeram、Matthew L Davis、Jason H Huang、 Binu Tharakan
文章隶属关系：Himakarnika Alluri
摘要：发生在血脑屏障 (BBB) 水平的微血管通透性过高通常会导致血管源性脑水肿和颅内压升高创伤性脑损伤（TBI）。在细胞水平上，相邻末端之间的紧密连接蛋白（TJP）皮细胞通过 TJ 相关蛋白（特别是与跨膜 TJP 和细胞内肌动蛋白细胞骨架结合的 zonula occlusionns-1 (ZO-1)）维持 BBB 的完整性。促炎细胞因子白细胞介素 1β (IL-1β) 以及蛋白水解酶基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 是创伤相关脑水肿的关键介质。最近的研究表明，褪黑激素（一种松果体激素）直接与 MMP-9 结合，也可能充当其内源性抑制剂。我们假设褪黑激素治疗将通过抑制 MMP-9 提供针对 TBI 诱导的 BBB 通透性过高的保护。生长为单层的大鼠脑微血管内皮细胞被用作 BBB 的体外模型，并且使用受控皮质冲击器的 TBI 小鼠模型用于所有体内研究。 IL-1β（10 ng/mL；2 小时）诱导的内皮单层通透性过高可被褪黑激素（10 μg/mL；1 小时）、GM6001（广谱 MMP 抑制剂；10μM； 1 小时）、MMP-9 抑制剂-1（MMP-9 特异性抑制剂；5 nM；1 小时）或 MMP-9 siRNA 体外转染（48 小时）。褪黑激素和 MMP-9 抑制剂-1 预处理减弱了 IL-1β 诱导的 MMP-9 活性、ZO-1 连接完整性的丧失和 f-肌动蛋白应力纤维的形成。 IL-1β 处理既不影响 ZO-1 蛋白或 mRNA 表达，也不影响细胞活力。在体内 TBI 小鼠控制的皮质影响模型中，急性褪黑激素治疗可减弱 BBB 通透性过高。总之，褪黑素对 BBB 通透性过高的保护作用之一是通过抑制 MMP-9 增强 BBB 完整性而产生的。此外，急性褪黑素治疗可在 TBI 小鼠模型中提供针对 BBB 通透性过高的保护作用，表明其在人类中建立后作为脑水肿治疗剂的潜力。