SARS-CoV-2 刺突蛋白诱导内皮细胞中的旁分泌衰老和白细胞粘附。
摘要来源：J Virol。 2021 08 10 ;95(17):e0079421。 Epub 2021 年 8 月 10 日。PMID：34160250
摘要作者：Keith Meyer、Tapas Patra、Vijayamahantesh、Ranjit Ray
文章隶属关系：Keith Meyer
摘要：COVID-19 死亡率增加病例常伴有微血管并发症。我们最近发现，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白可促进炎症细胞因子白细胞介素 6 (IL-6)/IL-6R 诱导的信号反应和警报素分泌。病毒感染或刺突转染的人上皮细胞表现出衰老增加，衰老相关分泌表型（SASP）相关炎症分子的释放。当细胞暴露于细胞培养基时，将含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 抑制剂 AZD5153 引入衰老上皮细胞可逆转这种效应，并减少 TMNK-1 或 EA（代表性人内皮细胞系）中 SASP 相关炎症分子的释放(CM) 源自表达 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 A549 细胞。细胞还表现出衰老表型，p16、p21 和衰老相关β-半乳糖苷酶 (SA-β-Gal) 表达增强，并触发 SASP 途径。在将 CM 暴露于内皮细胞之前，托珠单抗对 IL-6 信号传导的抑制以及布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂 zanubrutinib 对炎症受体信号传导的抑制，抑制了 p21 和 p16 的诱导。我们还观察到 A549 刺突转染的细胞和暴露于刺突转染的 CM 的内皮细胞中活性氧 (ROS) 增加。 ROS属用托珠单抗和扎鲁替尼治疗后，内皮细胞系中的细胞因子减少。细胞衰老与内皮粘附分子血管细胞粘附分子 1 (VCAM-1) 和细胞间粘附分子 1 (ICAM-1) 水平升高相关，这些分子具有白细胞附着潜力。衰老或 SASP 功能的抑制可阻止 VCAM-1/ICAM-1 表达和白细胞附着。综上所述，我们发现，暴露于源自 SARS-CoV-2 刺突蛋白表达的细胞培养上清液的人内皮细胞显示出细胞衰老标记，导致白细胞粘附增强。本研究旨在检查 SARS 肺外表现的潜在机制-CoV-2刺突蛋白相关发病机制，认为肺上皮感染可导致介导内皮功能障碍。我们利用培养的人肝细胞中的 SARS-CoV-2 刺突蛋白表达（Huh7.5) 和肺细胞 (A549) 生成条件培养基 (CM)。用 CM 处理的内皮细胞系（TMNK-1 或 EA）通过旁分泌模式表现出细胞衰老标志物的增加，并导致白细胞粘附。总体而言，内皮细胞衰老中的这些反应与有效感染 SARS-CoV-2 的人类微血管并发症的潜在影响之间存在联系。此外，抑制剂（BTK、IL-6 和 BRD4）的使用在衰老细胞中显示出相反的效果。这些结果可能支持选择潜在的辅助治疗方式来阻止 SARS-CoV-2 相关的发病机制。