大麻二酚通过激活 TRPV4 诱导致死性线粒体自噬来抑制人类神经胶质瘤。
摘要来源：自噬。 2021 年 2 月 25:1-15。 Epub 2021 年 2 月 25 日。PMID：33629929
摘要作者：黄腾飞、徐天琪、王扬帆、周彦、于丹丹、王志远、何林芳、陈张鹏、张亚良、Don Davidson、戴雨媛、杭春华、翔宇刘超燕
文章来源：黄腾飞
摘要：胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，其生存率较差，治疗选择有限。非精神活性植物大麻素大麻二酚 (CBD) 已被证明可有效对抗神经胶质瘤；然而，CBD 在神经胶质瘤中的分子靶点和作用机制尚不清楚。在这里，我们研究了 CBD 在人类神经胶质瘤临床前模型中抗肿瘤作用的分子机制。我们的结果CBD 如何诱导神经胶质瘤细胞自噬而不是凋亡细胞死亡。我们还发现 CBD 会诱导线粒体功能障碍和致命的线粒体自噬停滞，从而导致自噬细胞死亡。从机制上讲，CBD 通过 TRPV4（瞬时受体电位阳离子通道亚家族 V 成员 4）激活诱导的钙流在线粒体自噬启动中发挥了关键作用。我们进一步证实TRPV4水平与神经胶质瘤患者的肿瘤分级和较差的生存率相关。转录组分析和其他结果表明，ER应激和TRPV4下游的ATF4-DDIT3-TRIB3-AKT-MTOR轴参与了CBD诱导的胶质瘤细胞线粒体自噬。最后，CBD 和替莫唑胺联合治疗在患者来源的神经球培养物和小鼠原位模型中显示出在控制肿瘤大小和提高生存率方面具有显着的协同作用。总而言之，这些发现首次表明 CBD 对神经胶质瘤的抗肿瘤作用是由致命的线粒体自噬并确定 TRPV4 作为神经胶质瘤中 CBD 的分子靶标和潜在生物标志物。鉴于 CBD 的低毒性和高耐受性，因此我们建议对 CBD 进行神经胶质瘤的临床测试，无论是单独使用还是与替莫唑胺联合使用。： 4-PBA：4-苯基丁酸酯； AKT：AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶； ATF4：激活转录因子4； Baf-A1：巴弗洛霉素A； CANX：钙联蛋白； CASP3: 半胱天冬酶 3; CAT：过氧化氢酶； CBD：大麻二酚； CQ：氯喹； DDIT3：DNA损伤诱导转录物3； ER：内质网； GBM：多形性胶质母细胞瘤； GFP：绿色荧光蛋白； MAP1LC3B/LC3B：微管相关蛋白1轻链3β； MTOR：雷帕霉素激酶的机制靶点； PARP1：聚（ADP-核糖）聚合酶； PINK1：PTEN 诱导激酶 1； PRKN：parkin RBR E3 泛素蛋白连接酶； SLC8A1：溶质载体家族8成员A1； SQSTM1: 隔离体 1; TCGA：癌症基因组图谱； TEM：透射电子显微镜； TMZ：替莫唑胺； TRIB3: tribbles pseudokinase 3; TRPC：瞬时受体电位阳离子通道亚族C； TRPV4：瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4。