萝卜硫素通过 NF-kappaB 诱导的抗凋亡信号传导靶向胰腺肿瘤起始细胞。
摘要来源：肠道。 2009 年 7 月；58(7):949-63。 Epub 2008 年 10 月 1 日。PMID：18829980
摘要作者：G Kallifatidis、V Rausch、B Baumann、A Apel、B M Beckermann、A Groth、J Mattern、Z Li、A Kolb、G Moldenhauer、P Altevogt、T Wirth、J Werner, P Schemmer, M W Büchler, A V Salnikov, I Herr
文章隶属关系：分子肿瘤外科小组，海德堡大学和德国癌症研究中心，海德堡，德国。
摘要：背景和目的：新的证据表明，高度耐药的肿瘤起始细胞（TIC）在胰腺癌的发病机制中发挥着核心作用。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）被认为是一种新型抗癌药物；然而，最近的研究表明，许多泛由于 TRAIL 激活的核因子-kappaB (NF-kappaB) 信号传导，胰腺癌细胞对 TRAIL 诱导的细胞凋亡具有抵抗力。几种化学预防剂能够抑制 NF-κB，并且已经获得了良好的结果，例如西兰花化合物萝卜硫素在临床研究中预防转移。该研究的目的是鉴定胰腺癌中的 TIC，以分析耐药机制并定义增敏剂。方法：通过 CD44(+)/CD24(-)、CD44(+)/CD24(+) 或 CD44(+)/CD133(+) 表型的表达模式以及与免疫缺陷小鼠生长、分化等级的相关性来定义 TIC 、克隆生长、球体形成、乙醛脱氢酶 (ALDH) 活性和治疗耐药性。结果：从机制上讲，在 TIC 中观察到转录活性 cRel 的 NF-kappaB 复合物的特异性结合。萝卜硫素可阻止 NF-kappaB 结合、下调细胞凋亡抑制剂并诱导细胞凋亡病，同时预防克隆形成。吉西他滨、化学预防剂白藜芦醇和汉黄芩素以及死亡配体 TRAIL 的效果较差。在异种移植模型中，萝卜硫素强烈阻断肿瘤生长和血管生成，而与TRAIL联合使用具有累加效应，对正常细胞没有明显的细胞毒性。新鲜分离的表达 TIC 标记物的患者肿瘤细胞可以通过萝卜硫素对 TRAIL 诱导的细胞毒性敏感。结论：这些数据为 TIC 的耐药机制提供了新的见解，并表明萝卜硫素与 TRAIL 的组合是一种有前途的靶向胰腺 TIC 的策略。