青蒿素通过破坏 Sp1 与细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 启动子的相互作用并抑制 CDK4 基因表达来阻断前列腺癌的生长和细胞周期进展。
摘要资料来源：《生物化学杂志》。 2009 年 1 月 23 日；284(4)：2203-13。 Epub 2008 年 11 月 17 日。 PMID：19017637
摘要作者：Jamin A Willoughby、Shyam N Sundar、Mark Cheung、Antony S Tin、Jaime Modiano、Gary L Firestone
文章隶属关系：Jamin A Willoughby
摘要：青蒿素是青蒿或甜艾草中的天然成分，是一种有效的抗疟疾化合物，最近已被证明对多种人类癌细胞类型具有抗增殖作用，尽管其作用很少。了解分子这种反应的机制。我们观察到青蒿素治疗会触发 LNCaP（前列腺淋巴结癌）人类前列腺癌细胞的严格 G1 细胞周期停滞，并伴随着 CDK2 和 CDK4 蛋白和转录水平的快速下调。用启动子连接的荧光素酶报告质粒瞬时转染表明青蒿素强烈抑制 CDK2 和 CDK4 启动子活性。 CDK4启动子的删除分析揭示了-1737和-1506之间的231bp青蒿素响应区域。位点特异性突变表明，-1531 处的 Sp1 位点对于 CDK4 启动子背景下的青蒿素反应是必需的。 DNA 结合测定以及染色质免疫沉淀测定表明，CDK4 启动子中的 Sp1 结合位点形成了包含 Sp1 转录因子的特定青蒿素响应 DNA-蛋白质复合物。青蒿素降低 Sp1 的磷酸化，并且当 Sp1 去磷酸化时通过用磷酸酶抑制剂冈田酸处理细胞来抑制青蒿素，青蒿素下调 Sp1 与 CDK4 启动子相互作用的能力被消除，导致 CDK4 启动子对青蒿素无反应。最后，Sp1的过表达大部分逆转了青蒿素对CDK4启动子活性的下调，并部分逆转了细胞周期停滞。综上所述，我们的结果表明，青蒿素抗前列腺癌细胞增殖作用的一个关键事件是通过破坏 Sp1 与 CDK4 启动子的相互作用来转录下调 CDK4 的表达。