青蒿素通过刺激 26S 蛋白酶体介导的雄激素受体蛋白降解来破坏人类前列腺癌细胞的雄激素反应性。
摘要来源：抗癌药物。 2017年10月；28(9):1018-1031。 PMID：28708672
摘要作者：Andrea M Steely、Jamin A Willoughby、Shyam N Sundar、Vasiliki I Aivaliotis、Gary L Firestone
文章隶属关系：Andrea M Steely
摘要：雄激素受体（AR）的表达和活性与前列腺癌的发生和进展高度相关，是该疾病治疗策略的目标。我们研究了抗疟药物青蒿素（一种从青蒿植物青蒿中分离出来的倍半萜内酯）是否可以改变培养的人类前列腺癌细胞系中的 AR 表达和反应性。青蒿素治疗诱导 26S 蛋白在表达外源野生型 AR 的雄激素反应性 LNCaP 前列腺癌细胞或 PC-3 前列腺癌细胞中，easome 介导的受体蛋白降解，而不改变 AR 转录水平。此外，青蒿素刺激 LNCaP 细胞中 AR 泛素化以及 AR 受体与 E3 泛素连接酶 MDM2 的相互作用。青蒿素诱导的 AR 蛋白丢失阻止了雄激素反应性细胞增殖并消除了总 AR 转录活性。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 AKT-1 与青蒿素诱导的蛋白酶体介导的 AR 蛋白降解高度相关。青蒿素治疗激活 AKT-1 酶活性，增强受体与 AKT-1 的关联，并诱导 AR 丝氨酸磷酸化。用 PI3 激酶抑制剂 LY294002 处理 LNCaP 细胞，抑制 AKT-1 的 PI3 激酶依赖性激活，防止青蒿素诱导的 AR 降解。此外，在转染的受体阴性 PC-3 细胞中，青蒿素未能刺激改变的受体蛋白 (S215A/S792A) 的降解，其两个共有 AKT-1 丝氨酸磷酸化位点发生突变。综上所述，我们的研究结果表明，青蒿素可诱导 AR 蛋白降解并破坏人前列腺癌细胞的雄激素反应性，表明这种天然化合物代表了一种选择性靶向 AR 水平的新的潜在治疗分子。