STS1 和 STS2 磷酸酶抑制剂黄芩素增强造血干细胞和祖干细胞的扩增并减轻 5-氟尿嘧啶诱导的骨髓抑制。
摘要来源：国际分子科学杂志。 2023 年 2 月 3 日；24(3)。 Epub 2023 年 2 月 3 日。PMID：36769312
摘要作者：李娜、王艳红、王安庆、张静、贾超然、于春雷、宋振波、王书悦、刘磊、易静文、包永利、黄彦新、绿果Sun
文章来源：李娜
摘要：STS1和STS2作为FLT3和cKIT去磷酸化的蛋白磷酸酶，负调控造血干细胞和祖细胞的自我更新和分化（HSPC）。获得STS1/STS2磷酸小分子抑制剂为了在体外和体内扩增 HSPC 的酶活性，我们使用 STS1/STS2 组氨酸磷酸酶 (HP) 结构域的重组蛋白建立了体外磷酸酶测定，通过该测定，我们筛选出黄芩素 (BC) 作为有效的针对 STS1 和 STS2 的抑制剂。然后，我们通过分子对接和毛细管电泳进一步证明了BC与STS1/STS2的直接结合，并验证了BC可以恢复FLT3和cKIT从STS1/STS2抑制中的磷酸化。在短期体外培养中，BC 可促进人类和小鼠 HSPC 的深度扩增并增强其集落形成能力，同时提高磷酸化 FLT3 和磷酸化 cKIT 水平。同样，体内给予 BC 显着增加了健康小鼠骨髓中短期造血干细胞 (ST-HSC)、多能祖细胞 (MPP)、尤其是长期造血干细胞 (LT-HSC) 的比例，并增加了菌落形成单位 (CFU)d 也由 HSPC 提供。更重要的是，预给予 BC 可显着提高注射致死性 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的小鼠的存活率，因为减轻了 5-FU 诱导的骨髓抑制，骨髓组织学损伤的恢复、增加的骨髓抑制都证明了这一点。 LT-HSC、ST-HSC 和 MPP 的比例，以及增强的集落形成能力。总的来说，我们的研究不仅表明 BC 是在生理或病理条件下需要时在体外和体内刺激 HSPC 扩增的小分子候选者之一，而且支持 STS1/STS2 作为 HSPC 扩增和造血的潜在治疗药物靶点伤势恢复。