四甲基吡嗪减轻阿霉素14-3-3/Bcl-2的内皮毒性和线粒体功能障碍。
摘要来源:Oxid Med Cell Longev 。 2019;2019:5820415。 Epub 2019 年 12 月 3 日。PMID:31885804
摘要作者:杨斌、李宏伟、乔杨、周清、陈树平、尹东、何欢、何明
文章所属单位:杨斌摘要:阿霉素(Dox)具有心脏毒性和内皮毒性,限制了其在癌症领域的临床应用。毒性机制涉及过量ROS的产生。 14-3-3s对多种损伤组织和细胞具有保护作用。四甲基吡嗪 (TMP) 是从 Ligusticum wallichii 根茎中提取的生物碱,具有多种生物活性。我们推测 TMP 通过上调 14-3-3 对血管内皮具有保护作用。为了验证这一假设,利用阿霉素诱导的内皮毒性建立了小鼠和人脐静脉内皮细胞的血管内皮损伤模型。通过测定胸主动脉条内皮依赖性扩张(EDD)以及血清中LDH、CK、caspase-3、SOD、CAT、GSH-Px活性和MDA水平、细胞凋亡率和组织病理学变化来评估TMP的作用维管组织()。此外,还评估了细胞活力、LDH 和 caspase-3 活性、ROS 生成、NAD/NADH 和 GSH/GSSG 水平、MMP、mPTP 开放和凋亡率 ()。通过Western blot测定14-3-3和Bcl-2的表达以及Bad (S112)的磷酸化。我们的结果表明,TMP 上调总蛋白中的 14-3-3 表达和线粒体中的 Bcl-2 表达,激活 Bad (S112) 磷酸化酶,可减少 Dox 诱导的血管内皮损伤。离子,维持 EDD,降低 LDH、CK 和 caspase-3 活性,从而导致细胞凋亡率降低和血管内皮组织病理学变化(1)。此外,TMP 增加细胞活力和 MMP 水平,维持 NAD/NADH、GSH/GSSG 平衡,降低 LDH 和 caspase-3 活性、ROS 生成、mPTP 打开和细胞凋亡率 ()。然而,TMP 对血管内皮的保护作用被 pAD/14-3-3-shRNA(一种导致 14-3-3 表达敲低的腺病毒)或 ABT-737(一种特异性 Bcl-2 抑制剂)显着抵消。总之,本研究首次证明TMP通过上调14-3-3表达,促进Bcl-2易位至线粒体,关闭mPTP,维持MMP,抑制RIRR机制,抑制血管内皮损伤,从而保护血管内皮免受Dox诱导的损伤。氧化应激,改善线粒体功能,减轻 Dox 诱导的内皮毒性。