尼古丁通过调节肺癌线粒体信号传导诱导化疗耐药。
摘要来源：Am J Respir Cell Mol Biol。 2009 年 2 月；40(2)：135-46。 Epub 2008 年 8 月 1 日。PMID：18676776
摘要作者：Jingmei Zhang、Opal Kamdar、Wei Le、Glenn D Rosen、Daya Upadhyay
文章所属单位：肺科和重症监护医学，斯坦福大学医学院， 300 Pasteur Drive, Rm H3143, Stanley, CA 94305-5236, USA。
摘要：持续吸烟会导致肺癌的肿瘤进展和治疗耐药。致癌物具有阻止细胞凋亡的能力，因此可能诱发癌症的发展和对治疗的抵抗。烟草致癌物已被广泛研究；然而，人们对尼古丁等抑制细胞凋亡的物质知之甚少。我们确定线粒体信号传导是否介导抗凋亡作用尼古丁在肺癌中的作用。 A549细胞暴露于尼古丁(1μM)，随后暴露于顺铂(35μM)加依托泊苷(20μM)24小时。我们发现尼古丁可以预防化疗引起的细胞凋亡，提高细胞存活率，并适度增加 DNA 合成。抑制丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 和 Akt 可阻止尼古丁的抗细胞凋亡作用，并减少化疗诱导的细胞凋亡。小干扰 RNA MAPK 激酶 1 阻断尼古丁的抗细胞凋亡作用，而小干扰 RNA MAPK 激酶 2 阻断化疗诱导的细胞凋亡。尼古丁可防止化疗引起的线粒体膜电位降低和 caspase-9 激活。尼古丁的抗细胞凋亡作用被线粒体阴离子通道抑制剂 4,4diisothiocyanatostilbene-2,2disulfonic Acid 阻断。化疗增强了促凋亡 Bax 向线粒体的易位，而尼古丁则阻断了这些作用。尼古丁上调 Akt 介导的抗凋亡 X 连锁凋亡蛋白抑制剂和细胞死亡的磷酸化促凋亡 Bcl2 拮抗剂。缺乏线粒体DNA的A549-rho0细胞表现出对化疗诱导的细胞凋亡的部分抵抗力，但阻断了尼古丁的抗细胞凋亡作用。因此，我们提供了尼古丁调节线粒体信号传导并抑制肺癌化疗诱导的细胞凋亡的证据。尼古丁的线粒体调节施加了一种重要机制，可以严重损害肺癌的治疗，因为许多癌症治疗药物通过线粒体死亡途径诱导细胞凋亡。旨在了解尼古丁介导的信号传导的策略可能有助于开发改进的肺癌疗法。