和厚朴酚抑制 DNA 聚合酶 β 和 λ，并增加人类癌细胞对博来霉素的敏感性。
摘要来源：Chem Res Toxicol。 2017 年 2 月 20 日；30(2):715-725。 Epub 2017 年 1 月 19 日。PMID：28067485
摘要作者：A S Prakasha Gowda、Zucai Suo、Thomas E Spratt
文章隶属关系：A S Prakasha Gowda
摘要：一个重要的敏感概念癌细胞对DNA损伤剂的抵抗是通过抑制DNA修复途径中的蛋白质来实现的。 X 家族 DNA 聚合酶在碱基切除修复 (BER) 和非同源末端连接 (NHEJ) 中发挥着关键作用。在这项研究中，我们检查了和厚朴酚抑制人 DNA 聚合酶 β (pol β)（参与 BER）和 DNA 聚合酶 λ（pol λ）（参与 NHEJ）的有效性。纯化聚合酶的动力学分析表明和厚朴酚抑制 DNA 聚合酶活性。 p 的抑制模式聚合酶是一种针对底物 dCTP 的混合功能非竞争性抑制。 X 家族聚合酶 pol β 和 pol λ 对和厚朴酚的抑制稍微更敏感，因为 pol β 的 Ki 值为 4.0 μM，pol λ 的 Ki 值为 8.3 μM，而 pol η 和 Kf 的 Ki 值为 20和26μM，分别。接下来，我们扩展了我们的研究，以确定和厚朴酚对博来霉素和替莫唑胺在人类癌细胞系 A549、MCF7、PANC-1、UACC903 和正常血液淋巴细胞 (GM12878) 中的细胞毒性的影响。博莱霉素会导致由 BER 修复的单链 DNA 损伤和由 NHEJ 修复的双链断裂，而替莫唑胺则导致由 BER 和 O(6)-烷基鸟嘌呤-DNA 烷基转移酶修复的甲基化损伤。在 MCF7、PANC-1 和 UACC903 细胞中发现和厚朴酚和博莱霉素组合的效果最大，其中 EC50 值降低了 10 倍。替莫唑胺和和厚朴酚的组合效果较差； EC50 VA由于组合，lues 减少了三倍。推测和厚朴酚对博来霉素的更大作用是由于抑制单链和双链损伤的修复。博来霉素与和厚朴酚联合使用所表现出的协同活性表明它们可以作为治疗癌症的联合疗法，从而减少博莱霉素的治疗剂量和副作用。