R(+)-methanandamide 和 Win55,212-2 诱导的大麻素受体介导的细胞凋亡与套细胞淋巴瘤中的神经酰胺积累和 p38 激活相关。
摘要资料来源：Mol Pharmacol。 2006 年 11 月；70(5):1612-20。 Epub 2006 年 8 月 25 日。PMID：16936228
摘要作者：Kristin Gustafsson、Birger Christensson、Birgitta Sander、Jenny Flygare
文章隶属关系：Kristin Gustafsson
摘要：我们最近表明大麻素可诱导套细胞淋巴瘤 (MCL) 的生长抑制和细胞凋亡，这是一种表达高水平大麻素受体 1 型和 2 型（CB(1) 和 CB(2)）的恶性 B 细胞淋巴瘤。目前的研究中，各受体的作用及信号转导触发研究了受体连接引起的gered。用合成激动剂 R(+)-methanandamide [R(+)-MA] 和 Win55,212-2 (Win55; (R)-(+)-[2,3-dihydro-5-methyl] 处理后诱导细胞凋亡-3-(4-吗啉基甲基)吡咯并-[1,2,3-d,e]-1,4-苯并恶嗪-6-基]-1-萘基-甲酮)依赖于两种大麻素受体，因为用N预处理-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰亚胺盐酸盐 (SR141716A) 和 N-((1S)-内-1,3,3-三甲基双环庚基-2-基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-(4-甲基苄基)-吡唑-3-甲酰胺) (SR144528)，特异性拮抗剂CB(1) 和 CB(2) 分别消除 caspase-3 活性。使用抑制剂 4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑 (SB203580) 和 4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-预孵育5-(4-吡啶基)-1H-咪唑 (SB202190) 显示 MAPK p38 的磷酸化参与导致细胞凋亡的信号转导姐姐。 R(+)-MA 和 Win55 治疗与神经酰胺的积累有关，神经酰胺从头合成的药理学抑制可阻止 p38 激活和线粒体去极化（通过 3,3-二己基氧羰花青碘化物 (DiOC(6)) 的结合来评估）。相比之下，pancaspase 抑制剂 z-Val-Ala-Asp(Ome)-CH(2)F (z-VAD-FMK) 不能保护线粒体完整性。综上所述，这些结果表明，CB(1) 和 CB(2) 与 R(+)-MA 或 Win55 同时连接可通过 MCL 细胞中的一系列事件诱导细胞凋亡：神经酰胺的积累、p38 的磷酸化、p38 的去极化。线粒体膜和半胱天冬酶激活。尽管在 MCL 细胞系和原代 MCL 中均观察到细胞凋亡的诱导，但正常 B 细胞仍未受到影响。目前的数据表明，靶向CB(1)/CB(2)可能具有治疗套细胞淋巴瘤的潜力。