吲哚-3-甲醇 (I3C) 类似物是 NEDD4-1 泛素连接酶活性的有效小分子抑制剂，可破坏人黑色素瘤细胞的增殖。
摘要来源：Biochem Pharmacol 。 2016 年 12 月 12 日。Epub 2016 年 12 月 12 日。PMID：27979631
摘要作者：Jeanne G Quirit、Sergey N Lavrenov、Kevin Poindexter、Janice Xu、Christine Kyauk、Kathleen A Durkin、Ida Aronchik、Thomas Tomasiak、Yaroslav A Solomatin、Maria N Preobrazhenskaya, Gary L Firestone
文章归属：Jeanne G Quirit
摘要：含有 HECT 结构域的 E3 泛素连接酶 NEDD4-1（神经前体细胞表达发育下调基因 4-1） ）经常在人类癌症中过度表达，并通过多种蛋白质底物的泛素依赖性调节表现出致癌样特性。然而，人们对小分子酶抑制剂知之甚少含有 HECT 结构域的泛素连接酶。我们现在证明，吲哚-3-甲醇 (I3C) 是一种源自十字花科蔬菜（如卷心菜和西兰花）的天然抗癌植物化学物质，代表了 NEDD4-1 小分子酶抑制剂的新化学支架。使用体外泛素化测定，I3C、其稳定的合成衍生物 1-benzyl-I3C 和五种新型合成类似物被证明可直接抑制 NEDD4-1 泛素化活性。与 IC50 为 284μM 的 I3C 相比，1-benzyl-I3C 是一种明显更有效的 NEDD4-1 酶抑制剂，IC50 为 12.3μM。化合物 2242 和 2243 是两种吲哚甲醇类似物，添加了甲基，导致苯环 π 系统更具亲核性，进一步增强了效力，IC50 分别为 2.71μM 和 7.59μM。评估小配体结合的蛋白质热位移测定，结合 NEDD4-1 晶体结构的计算机模拟结合，表明每种吲哚甲醇化合物均与 NEDD4-1 的纯化催化 HECT 结构域结合。吲哚甲醇化合物抑制人黑色素瘤细胞增殖的方式通常与其作为 NEDD4-1 酶抑制剂的有效性相关。综上所述，我们提出 I3C 类似物代表了一组新型抗癌化合物，用于治疗人类黑色素瘤和其他表达吲哚甲醇敏感靶酶的癌症。