运动和药代动力学在西立伐他汀诱导的骨骼肌毒性中的作用。
摘要来源：Toxicol Sci。 2005 年 12 月；88(2):551-61。 Epub 2005 年 9 月 1 日。PMID：16141437
摘要作者：Jennifer L Seachrist、Cho-Ming Loi、Mark G Evans、Kay A Criswell、Charles E Rothwell
文章所属单位：辉瑞全球研发部安全科学部，安娜堡，密歇根州 48105，美国。 [email protected]
摘要：三羟基- 3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂与骨骼肌的不良影响有关，但其潜在机制仍不清楚。确定毒性是否涉及肌肉组织中的药物暴露水平并测试运动对肌肉组织的影响利伐他汀 (CVA) 诱导的骨骼肌损伤，雌性大鼠通过灌胃给予媒介物或 CVA 0.1、0.5 和 1.0 mg/kg/天，持续两周，并每天在跑步机上运动或不运动 20 分钟。评估临床化学以及血浆和组织药代动力学；对 I 型和 II 型纤维为主的骨骼肌进行了光学和透射电子显微镜 (TEM) 观察。血清 AST、ALT、CK 和血浆乳酸水平呈剂量依赖性显着升高。 CVA 治疗降低了腰肌和股四头肌的重量。在 1 mg/kg 剂量下，除比目鱼肌外，所有肌肉均出现退化。除比目鱼肌和股四头肌外，所有采样的肌肉均明显因运动而加剧了 CVA 引起的退化。 0.5 mg/kg 剂量下肌肉中观察到的大量膜轮和退化线粒体表明早期线粒体参与了毒性。 EDL 与比目鱼肌或血浆与肌肉之间的 CVA 浓度没有显着差异。我们发现 CVA 对裂解的 caspase 3 没有影响。总之，我们发现跑步机运动加剧了 CVA 引起的 II 型纤维主导肌肉损伤的发生率和严重程度。组织暴露可能不是介导 CVA 诱导的骨骼肌毒性的关键因素。