HMG-CoA 还原酶抑制剂 (PPD10558) 对大鼠和兔子的发育毒性。
摘要来源：Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol。 2011 年 10 月 17 日。Epub 2011 年 10 月 17 日。PMID：22006546
摘要作者：Ali S Faqi、David Prohaska、Rocio Lopez、Gail McIntyre
文章隶属关系：MPI Research, Inc.，密歇根州马塔万。 [电子邮件受保护]。
摘要：PPD10558 是一个口服活性降脂 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂（他汀类药物）正在开发用于治疗因他汀类药物相关肌痛而无法耐受他汀类药物的患者的高胆固醇血症。我们研究了 PPD10558 对怀孕大鼠和兔子的潜在发育毒性作用在器官形成期间每日口服剂量。大鼠从妊娠日（GD）6至17日接受0、20、80或320mg/kg/天的剂量，兔子从妊娠日6至18日接受0、12.5、25或50mg/kg/天的剂量水平两项研究中的其他组作为毒代动力学动物，并以与主要研究组相同的方式接受相同剂量水平的 PPD10558。在大鼠 GD 6 和 17 以及兔子 GD 6 和 18 的指定时间点从毒代动力学动物收集血样。在 GD 20 时评估大鼠的胎儿暴露。分别在 GD 20 和 GD 29 时评估大鼠和兔子的母体和发育参数。在大鼠研究中使用的任何剂量水平均未观察到母体和发育毒性。胎儿暴露的证据是在胎儿血浆中确定的，PPD10558 和代谢物 (PPD11901) 的平均胎儿浓度为母体平均浓度的 1% 至 6%。在兔子中，有明显的母体毒性城市，包括死亡率（8 例死亡；1 例剂量为 25 毫克/公斤/天，7 例为 50 毫克/公斤/天）、流产（2 例为 25 毫克/公斤/天，6 例为 50 毫克/公斤/天）以及妊娠体重下降、妊娠观察到体重变化和食物消耗减少。此外，与对照组相比，50mg/kg/天时男女胎儿体重均显着降低。在 GD 6 和 GD 17 的三个剂量水平中，大鼠和兔子中 PPD11901 的平均峰值暴露量 (Cmax) 和总暴露量 (AUC(0-24)) 均高于 PPD10558。在这些研究中，大鼠母体和发育毒性的未观察到不良反应水平（NOAEL）被认为≥320mg/kg/天，这是该研究中使用的最高剂量水平。家兔母体毒性和发育毒性的 NOAEL 分别为 12.5mg/kg/天和 25mg/kg/天。出生缺陷研究（B 部分）XX:1-12，2011。© 2011 Wiley periodicals, Inc.