他汀类药物通过抑制蛋白质香叶基香叶基化而非泛醌来诱导大鼠和人肌管培养物凋亡。
摘要来源：Toxicol Appl Pharmacol。 2004 年 11 月 1 日；200(3)：237-50。 PMID：15504460
摘要作者：Timothy E Johnson、Xiaohua Zhang、Kimberly B Bleicher、Gary Dysart、Amy F Loughlin、William H Schaefer、Diane R Umbenhauer
文章所属单位：Department安全评估，默克研究实验室，西点军校，PA 19486，美国。 [email protected]
摘要：他汀类药物被广泛使用治疗脂质紊乱。这些药物安全且耐受性良好；然而，<1% 的患者可能会出现肌病和/或横纹肌溶解症。为了更好地了解他汀类药物引起的肌病的机制，我们检查了结构不同的他汀类药物在优化的大鼠肌管模型中诱导细胞凋亡的能力。通过 TUNEL 和活性 caspase 3 染色测量，化合物 A（内酯）和西立伐他汀（开放酸）以浓度和时间依赖性方式诱导细胞凋亡。相反，化合物A的差向异构体(化合物B)表现出弱得多的细胞凋亡反应。甲羟戊酸或香叶基香叶醇可以完全阻止他汀类药物诱导的细胞凋亡，但金合欢醇则不能。 Zaragozic Acid A是一种角鲨烯合酶抑制剂，其本身不引起细胞凋亡，并且对化合物A诱导的肌肉毒性没有影响，表明细胞凋亡不是胆固醇合成抑制的结果。香叶基香叶基转移酶抑制剂GGTI-2133和GGTI-2147引起肌管细胞凋亡；法尼基转移酶抑制剂 FTI-277 的作用要弱得多。此外，在诱导细胞凋亡的浓度下，肌管中的化合物 A 可以抑制 rap1a（一种香叶基香叶基化蛋白）的异戊二烯化。在人肌管培养物中也观察到类似的他汀类药物诱导的细胞凋亡谱，但原代大鼠肝细胞对他汀类药物诱导的细胞凋亡的抵抗力高出约 200 倍。尽管甲羟戊酸可以减轻他汀类药物引起的肝毒性，但香叶基香叶醇或金合欢醇没有发现任何作用。在评估他汀类药物治疗大鼠和人类肌管后泛醌水平的研究中，泛醌水平与细胞凋亡之间没有相关性。综上所述，这些观察结果表明，他汀类药物部分通过抑制蛋白质的香叶基香叶基化而不是通过抑制泛醌浓度来引起肌管培养物细胞凋亡。此外，来自原代肝细胞的数据表明，细胞类型对他汀类药物引起的毒性的敏感性存在差异。