HMG CoA 还原酶抑制剂诱导的肌肉毒性：普伐他汀和洛伐他汀抑制新生大鼠肌肉细胞培养物中低分子量蛋白的香叶基香叶基化。
摘要来源：Toxicol Appl Pharmacol 。 1997 年 7 月；145(1)：99-110。 PMID：9221829
摘要作者：O P Flint，B A Masters，R E Gregg，SK Durham
文章所属单位：实验病理学系，百时美施贵宝制药研究所，锡拉丘兹，新美国约克 13057。 [email protected]
摘要：在之前的研究中， HMG CoA 还原酶抑制剂 (HMGRI) 对胆固醇合成的抑制与新生大鼠骨骼肌管培养物的肌肉毒性以及大鼠、兔子和人类体内的横纹肌溶解有关。体外实验毒性与 HMGRI 诱导的甲羟戊酸、金合欢醇和香叶基香叶醇的消耗直接相关，因为补充这些中间代谢物可以消除毒性。哺乳动物细胞中必需调节蛋白的翻译后修饰或异戊二烯化需要金合欢醇和香叶基香叶醇。本研究的目的是测量培养的新生大鼠骨骼肌细胞暴露于浓度不断增加的普伐他汀或洛伐他汀24小时后蛋白质异戊二烯化的变化。蛋白质用[3H]甲羟戊酸、[3H]法尼基焦磷酸(FPP)或[3H]香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)标记，然后通过SDS-PAGE分离，并通过闪烁计数和放射自显影光密度测定法进行定量。大多数蛋白质的甲羟戊酸和 FPP 标记以浓度依赖性方式增加，即使浓度大于 2 µM 洛伐他汀和 25 µM 普伐他汀（完全抑制胆汁）酯醇合成。相比之下，分子量分别为 26.6、27.7 和 28.9 kDa 的三个蛋白质条带的甲羟戊酸和 FPP 标记在浓度高于 1 µM 洛伐他汀和 400 µM 普伐他汀时受到显着抑制，在长时间暴露于环境中后，会抑制蛋白质合成并破坏肌管形态。以前的研究。相比之下，这些蛋白质在所有测试的 HMGRI 浓度下均被 GGPP 很好地标记，表明 26.9-、27.8-和 28.9-kDa 蛋白质的异戊二烯基化需要香叶基香叶醇。本研究结果表明，HMGRI 诱导的肌肉毒性很可能与香叶基香叶醇减少特定调节蛋白的翻译后修饰有关。