熊果酸在体内不可逆地抑制 HMGCS1，抑制胆固醇生物合成并缓解高脂饮食诱导的高胆固醇血症。
摘要来源：植物医学。 2022 年 8 月；103:154233。 Epub 2022 年 6 月 1 日。PMID：35671633
摘要作者：马逍遥、白永平、刘开心、韩一曼、张金陵、刘雨腾、侯晓涛、郝尔伟、侯媛媛、白刚
文章所属单位：马小耀
摘要：背景：高胆固醇血症时，总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇的浓度（LDL-C）在血清中增强，这与发生动脉粥样硬化的风险增加密切相关。熊果酸（UA）是一种五环萜类羧酸，被发现可以缓解高胆固醇血症和高胆固醇血症引起的心血管疾病r 疾病。然而，UA降低胆固醇的具体靶点和分子机制尚未阐明。
目的：本研究旨在阐明UA治疗高胆固醇血症的靶点并揭示其潜在的分子机制。
方法： 通过非靶向代谢组学分析UA在体内影响的代谢物及相关通路。通过小鼠肝脏中的靶向钓鱼和荧光共定位分析了UA的主要脂质代谢靶标。评估了分子对接、凝胶内荧光扫描和热位移，以进一步研究 UA 代谢物与 HMGCS1 的结合位点。 C57BL/6 小鼠被喂食高脂肪饮食 (HFD) 12 周以诱导高胆固醇血症。利用肝组织靶向代谢验证UA降胆固醇分子机制组学、血清检测生化指标、全主动脉分析动脉粥样硬化病变形成情况。
结果：<我们的研究结果表明，羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶1（HMGCS1）是UA的主要脂质代谢靶蛋白。 UA代谢物环氧修饰的UA与HMGCS1中Cys-129的硫醇不可逆地结合，抑制HMGCS1的催化活性，减少体内胆固醇生物合成中前体的生成。 UA治疗饮食诱导的高胆固醇血症小鼠血清中TC和LDL-C的含量以及整个主动脉粥样硬化区域的形成明显减少。
结论：UA抑制HMGCS1的催化活性，减少胆固醇生物合成过程中下游代谢产物的产生，缓解饮食引起的高胆固醇血症通过在体内与 HMGCS1 不可逆结合。首次阐明UA对HMGCS1的不可逆抑制机制。本文加深了对UA的认识，特别是其降胆固醇作用的分子机制，并证明了UA作为治疗高胆固醇血症的新型疗法的潜力。