槲皮素通过调节 deltaNp73 消除黑色素瘤细胞的化疗耐药性。
摘要来源：BMC 癌症。 2010；10：282。 Epub 2010 年 6 月 11 日。PMID：20540768
摘要作者：Thilakavathy Thangasamy、Sivanandane Sittadjody、Geoffrey C Mitchell、Erin E Mendoza、Vijayababu M Radhakrishnan、Kirsten H Limesand、Randy Burd
文章隶属关系：营养学系亚利桑那大学科学学院，图森，AZ 85721，美国。
摘要：背景：烷化剂达卡巴嗪 (DTIC) 已用于治疗黑色素瘤数十年，但当用作癌症单一疗法时仅达到中等的响应率。近年来，替莫唑胺（TMZ）因其更高的生物利用度和穿越血脑屏障的能力，已成为临床上更常用的DTIC相关口服药物的类似物。 T 达到的响应率MZ 的效果也不令人满意，因此人们对鉴定可用于联合治疗的化合物非常感兴趣。我们之前已经证明生物类黄酮槲皮素 (Qct) 促进 p53 介导的反应并使黑色素瘤对 DTIC 敏感。在这里，我们证明 Qct 还使细胞对 TMZ 敏感，并提出了一种涉及截短的 p53 家族成员 deltaNp73 的调节机制。方法：用 TMZ (400 µM) 处理 DB-1 黑色素瘤（p53 野生型）和 SK Mel 28（p53 突变体）细胞系 48 小时，然后用 Qct (75 µM) 处理 24 小时。通过膜联蛋白 V-FITC 染色测定细胞死亡，并进行免疫细胞化学分析以确定蛋白质易位。结果：用 TMZ 治疗后，DB-1 细胞表现出共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 和 p53 的磷酸化增加。然而，这些细胞对 TMZ 诱导的细胞凋亡具有抵抗力，并且这种抵抗力与 deltaNp73 核定位的增加有关。质量控制与单独治疗相比，与 TMZ 联合治疗消除了药物不敏感性，并引起了更多的细胞凋亡诱导。 Qct 处理导致 deltaNp73 重新分布到细胞质和细胞核中，这与 p53 转录活性的增加有关。敲低 deltaNp73 可恢复 TMZ 处理细胞中的 PARP 裂解，证实其抗凋亡作用。对治疗的反应主要是p53介导的，因为p53突变体SK Mel 28细胞没有显示出细胞凋亡的显着增强。结论：本研究表明Qct可以使细胞对TMZ敏化，其敏化机制涉及p53家族成员的调节。