孕酮受体敲除小鼠中孕酮和神经类固醇的抗惊厥活性。
摘要来源：J Pharmacol Exp Ther。 2004 年 7 月；310(1)：230-9。 Epub 2004 年 2 月 24 日。PMID：14982969
摘要作者：D S Reddy、D C Castaneda、B W OMalley、M A Rogawski
文章所属单位：北卡罗来纳州立大学兽医学院分子生物医学科学系，罗利，北卡罗来纳州 27606，美国。 [email protected]
摘要：许多生物黄体酮的作用是通过黄体酮受体（PR）（一种核转录因子）介导的。众所周知，黄体酮可以在动物模型中预防癫痫发作。尽管这种活性归因于黄体酮代谢除了 allopregnanolone（一种具有抗惊厥特性的 GABAA 受体调节神经类固醇）之外，PR 也可能发挥作用。在这里，我们使用PR基因敲除（PRKO（-/-））小鼠来研究PR对黄体酮抗惊厥活性的贡献，该小鼠携带PR基因的靶向删除，消除了PR的两种亚型。在戊四氮 (PTZ)、最大电击和杏仁核点燃癫痫发作模型中，在雌性和雄性纯合 PRKO 小鼠以及同基因野生型对照小鼠中检查了孕酮的保护活性。在所有三种模型中，与对照小鼠相比，PRKO 小鼠中黄体酮的抗惊厥效力并未减弱。相反，在 PTZ 和点燃模型中，黄体酮的抗惊厥效力显着增加。 PRKO 小鼠中孕酮的抗癫痫活性可通过非那雄胺预处理逆转，非那雄胺是一种 5α 还原酶抑制剂，可阻止孕酮代谢为四氢孕酮。与黄体酮不同，神经类固醇别孕酮和别四氢脱氧皮质酮在 PRKO 和野生型小鼠中表现出相当的抗惊厥效力。 PRKO 小鼠黄体酮反应性增强的基础并不归因于药代动力学因素，因为 PRKO 小鼠施用黄体酮后达到的血浆四氢孕酮水平并不更高。这些研究提供了强有力的证据，表明孕酮的抗癫痫作用不需要 PR，而孕酮主要通过转化为神经类固醇四氢孕酮来实现。