丹参酮 IIA 通过 sestrin2-sqstm1 信号轴介导的自噬，正向调节 Keap1-Nrf2 系统，从而减轻肺纤维化。
摘要来源：植物医学。 2024 年 4 月 10 日；129:155620。 Epub 2024 年 4 月 10 日。PMID：38669964
摘要作者：吴明玉、李红霞、饶斋、单白溪、郭聪颖、陈军
文章所属单位：吴明玉
摘要：背景：与氧化应激相关的肌成纤维细胞的激活在肺纤维化 (PF) 的进展中发挥着关键作用。我们之前的研究强调了丹参酮 IIA (Tan-IIA) 通过增强核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 活性来缓解 PF 的治疗前景。然而，Tan-IIA影响Nrf2活性的分子基础尚未完全阐明。
方法：在体内和体外模型中评估 Tan-IIA 对 PF 的影响。利用抑制剂、过表达质粒和小干扰RNA (siRNA) 来探究其体外作用的潜在机制。
结果：<我们证明 Tan-IIA 能有效激活 kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1)-Nrf2 抗氧化途径，进而抑制肌成纤维细胞活化并改善 PF。值得注意的是，Nrf2 的稳定性和核质穿梭依赖于自噬通量的增加，这与 Tan-IIA 诱导自噬的观察结果一致。相反，自噬的抑制会促进产生细胞外基质（ECM）的肌成纤维细胞的激活。此外，Tan-IIA 通过 sestrin 2 (Sesn2)-sequestosome 1 (Sqstm1) 信号轴启动自噬程序，这对于保护 Nrf2 免受 Keap1 的侵害至关重要-介导的降解。与此同时，这些发现在 PF 小鼠模型中得到了证实。
结论：总的来说，我们首次观察到Sqstm1-Sesn2轴介导的Keap1自噬降解有效阻止肌成纤维细胞活化并减少ECM的合成。 Keap1 的这种自噬依赖性降解可以通过 Tan-IIA 治疗启动，这巩固了其作为 PF 治疗的 Nrf2 调节剂的潜力。