非瑟酮对 mTOR/IL-17A 和自噬的双重靶向可减轻银屑病样皮肤炎症。
摘要来源：Front Immunol。 2022 年；13：1075804。 Epub 2023 年 1 月 18 日。PMID：36741386
摘要作者：Tithi Roy、Sergette Banang-Mbeumi、Samuel T Boateng、Emmanuelle M Ruiz、Roxane-Cherille N Chamcheu、Lin Kang、Judy A King、Anthony L Walker、Bolni Marius Nagalo、 Konstantin G Kousoulas、Stephane Esnault、Shile Huang、Jean Christopher Chamcheu
文章所属：Tithi Roy
摘要：牛皮癣是一种慢性自身免疫性炎症性皮肤病，其特征是表皮增生和异常免疫反应。除了异常的细胞因子产生外，牛皮癣还与细胞因子的激活有关。e Akt/mTOR 通路。 mTOR/S6K1 调节 T 淋巴细胞活化和迁移、角质形成细胞增殖，并在银屑病病变中上调。几种针对 Th1/Th17 细胞因子或其受体的药物已被批准用于治疗人类牛皮癣，但结果各异，需要改进治疗方法。 Fisetin 是一种天然膳食多酚，具有抗氧化和抗增殖特性，可与 mTOR/S6K1 共价结合。非瑟酮对牛皮癣的作用及其潜在机制尚未明确定义。在这里，我们评估了非瑟酮对 Th1/Th17 细胞因子激活的成人表皮角质形成细胞 (HEKa) 和抗 CD3/CD28 刺激的炎症 CD4T 细胞的免疫调节作用，并将这些活性与雷帕霉素（一种 mTOR 抑制剂）进行了比较。 HEKa 转录组分析显示，非瑟酮治疗组有 12,713 个差异表达基因 (DEG)，而雷帕霉素治疗组有 7,374 个差异表达基因 (DEG)，两者均与对照组相比。细胞因子治疗组。基因本体分析揭示了与 PI3K/Akt/mTOR 信号通路、牛皮癣和表皮发育相关的丰富功能组。通过分子模型，我们观察到非瑟酮与 IL-17A 具有高结合亲和力。非瑟酮显着抑制 mTOR 活性，增加 HEKa 细胞中自噬标记物 LC3A/B 和 Atg5 的表达，并抑制激活的 CD4T 淋巴细胞或细胞分泌 IL-17A。 T 淋巴细胞与 HEKa 共培养。在咪喹莫特 (IMQ) 诱导的小鼠银屑病模型中，局部施用非瑟酮在减轻银屑病样炎症和 Akt/mTOR 磷酸化以及促进小鼠皮损角质形成细胞分化和自噬方面表现出比雷帕霉素更好的效果。漆黄素还显着抑制 T 淋巴细胞和 F4/80 巨噬细胞渗入皮肤。我们得出结论，非瑟酮可有效抑制 IL-17A 和 Akt/mTOR 通路并促进角质形成细胞分化和自噬，从而缓解 IMQ-i诱发小鼠牛皮癣样疾病。总而言之，我们的研究结果表明非瑟酮可以作为牛皮癣和其他炎症性皮肤病的潜在治疗方法。