氟化联苯 HMG-CoA 还原酶抑制剂对比格犬的毒性。
摘要来源：Fundam Appl Toxicol。 1991 年 2 月；16(2):320-9。 PMID：2055362
摘要作者：R J Gerson、H L Allen、GR Lakas、JS MacDonald、A W Alberts、D L Bokelman
文章所属单位：Merck Sharp 和 Dohme 研究实验室，安全部评估，西点军校，宾夕法尼亚州 19486。
摘要：L-645, 164 是羟甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶的有效抑制剂，是一种结构独特的合成单氟化联苯，用于比格犬以 2、10 或 50 mg/kg/天的剂量给狗服用 14 周，以评估其潜在毒性。该实验室之前测试的 HMG-CoA 还原酶抑制剂要么是半合成产品，要么是发酵衍生产品，含有六氢萘环结构（即 lovast阿汀和辛伐他汀）。 L-645, 164 的给药产生了一系列显着的病变，其中一些病变先前已与该药理学类别的化合物相关，而另一些则是这种单氟化联苯抑制剂所独有的。 8 只每天接受 50 mg/kg L-645 治疗的狗中，有 6 只出现了囊下晶状体混浊，其中 164 只狗在给药 8 周内出现了囊下晶状体混浊。接受该剂量水平的一只狗的血清丙氨酸氨基转移酶活性增加至同期对照狗的 10 倍。转氨酶升高后 3 天内获得的楔形活检的光学和电子显微镜检查未能显示任何显着变化，尽管继续给药，升高仍自发消退。在几只接受 50 mg/kg/天剂量的狗中观察到视神经和听前庭损伤以及梯形交叉。此外，在几只接受过治疗的狗的视神经束中也观察到了类似的变化。50 毫克/公斤/天，一只狗接受 2 毫克/公斤/天的 L-645,164。这些是 L-645,164 所独有的，在本实验室施用其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂后尚未观察到。视束变化通常是轻微的，由小到中等的空泡组成，没有明显的髓磷脂损失。其他区域的病变范围从非常轻微到显着的空泡。没有观察到临床症状。 L-645,164在50mg/kg时的血浆峰值药物水平大于5微克/ml，比施用药理学等效剂量的洛伐他汀和辛伐他汀后所达到的水平高约一个数量级。这些发现支持了之前的观察结果，即产生高血浆药物水平的 HMG-CoA 还原酶抑制剂与显着程度的全身毒性相关。此外，L-645,164引起的药物引起的中枢神经系统损伤似乎也与其化学结构有关，因为尚未观察到类似的损伤在给予其他结构不相关的 HMG-CoA 还原酶抑制剂后，产生高血浆药物浓度和相当程度的血清胆固醇降低。