木犀草素通过靶向 HGF-MET-Akt 通路克服非小细胞肺癌细胞对奥希替尼的获得性耐药。
摘要来源：美国癌症研究杂志。 2023；13(9)：4145-4162。 Epub 2023 年 9 月 15 日。PMID：37818074
摘要作者：黄国栋、刘新宁、蒋婷、曹玉峰、桑明宇、宋晓萌、周宝辰、曲红林、蔡厚浩、邢代军、毛跃成、林高阳、仙涛刘郑新
文章来源：黄国栋
摘要：奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），已克服了获得性耐药非小细胞肺癌中因 EGFR T790M 突变而产生的第一代和第二代 EGFR-TKIs（非小细胞肺癌）。然而，对奥希替尼的获得性耐药仍然是一个重大的临床挑战。木犀草素是一种天然中药黄酮类化合物，对多种肿瘤具有抗肿瘤作用。在本研究中，我们研究了天然类黄酮木犀草素是否可以增强奥希替尼在 NSCLC 细胞中的抗肿瘤作用。我们建立了获得性奥希替尼耐药细胞系 H1975/OR，并评估了木犀草素和奥希替尼单独使用和联合使用对 H1975/OR 细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响。通过PCR、蛋白质印迹、基因沉默、分子对接、SPR和激酶活性分析研究了木犀草素和奥希替尼联合发挥作用的潜在机制。木犀草素和奥希替尼联合抑制H1975/OR细胞的增殖、迁移和侵袭并促进细胞凋亡。我们发现间充质上皮转化因子（MET）扩增和过度激活化作为H1975/OR细胞的重要耐药机制。该组合下调 MET 基因和蛋白表达，抑制其蛋白磷酸化，从而阻断下游 Akt 通路的激活。此外，通过 MET 沉默证实了 MET 对木犀草素和奥希替尼协同作用的介导作用。木犀草素通过占据 MET 的活性口袋并抑制其激活，与非磷酸化 MET 强烈结合。值得注意的是，该组合还下调了自分泌肝细胞生长因子（HGF）（MET 的唯一配体）的表达。总之，木犀草素可与奥希替尼协同作用，通过抑制HGF-MET-Akt通路克服MET扩增和过度激活引起的奥希替尼获得性耐药，提示木犀草素联合奥希替尼治疗获得性耐药NSCLC患者具有临床潜力。