四甲基吡嗪通过调节管状细胞线粒体自噬和抑制线粒体断裂、CCL2/CCR2 介导的炎症和肠道损伤来预防造影剂肾病。
摘要来源：氧化医学细胞寿命长。 2019；2019：7096912。 Epub 2019 年 5 月 16 日。PMID：31223426
摘要作者：龚学忠、段毅儒、郑俊丽、子野、Tom K Hei
文章所属单位：龚学忠
摘要：对比诱发性肾病（CIN）是医院获得性急性肾损伤（AKI）的主要原因，但详细的发病机制和有效的治疗方法仍然难以捉摸。在这里，我们测试了造影剂 (CM) 损害肾小管（包括线粒体）中线粒体质量控制 (MQC) 的假设干燥碎片和线粒体自噬，诱发全身炎症和肠道损伤。由于我们之前证明天然抗氧化剂 2,3,5,6-四甲基吡嗪 (TMP) 可以作为 CIN 的保护剂，因此我们还研究了 TMP 所涉及的肾脏保护机制。在完善的 CIN 大鼠模型中，测量了肾功能、尿液 AKI 生物标志物和肾脏活性氧 (ROS) 的产生。通过透射电子显微镜（TEM）和蛋白质印迹检测线粒体损伤和线粒体自噬。通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 检测 Drp1 和 Mfn2 的丰度用于评估线粒体碎片。使用 TUNEL 染色、TEM 以及 cleaved-caspase 3 和 proaspase 9 的丰度来测定细胞凋亡。我们证明肾小管细胞中线粒体自噬、线粒体碎片、ROS 生成、自噬和细胞凋亡增加。这些现象都伴随着肾功能障碍和排泄物增加。尿液 AKI 生物标志物的离子。同时，CM暴露导致并发小肠损伤和绒毛毛细血管内皮细胞凋亡。 CIN大鼠肾小管中炎症细胞因子CCL2和CCR2的丰度显着增加，同时肾脏和血清中IL-6和TNF-浓度增加。有趣的是，TMP 通过逆转这些病理过程，有效预防 CM 引起的肾损伤。从机制上讲，TMP 抑制 CM 诱导的 CCL2/CCR2 通路激活，改善肾脏氧化应激和异常线粒体动力学，并调节肾小管细胞中的线粒体自噬。综上所述，本研究揭示了CIN新的病理机制，即损害MQC、诱导CCL2/CCR2介导的炎症和小肠损伤，并提供了TMP新的肾脏保护机制。因此，TMP可能是一种很有前景的CIN治疗药物。