他汀类药物诱导大鼠骨骼肌纤维收缩功能障碍的机制。
摘要来源：J Pharmacol Sci。 2010；114(4)：454-63。 Epub 2010 年 11 月 26 日。PMID：21127387
摘要作者：Syoko Tanaka、Kazuho Sakamoto、Masaya Yamamoto、Anna Mizuno、Tomoyuki Ono、Satoshi Waguri、Junko Kimura
文章所属单位：医学院药理学系，福岛医科大学，福岛 960-1295，日本。
摘要：他汀类降胆固醇药物的副作用是骨骼肌收缩功能障碍。我们在从大鼠身上分离出的培养肌纤维中研究了这种效应的机制。氟伐他汀 (Flv) 72 小时可减少咖啡因和离子霉素诱导的肌纤维收缩和肌浆网 (SR) 的 Ca(2+) 释放。在带皮肌纤维中测量的 Ca(2+) 缩短曲线表明 myof纤维Ca(2+)敏感性不受Flv影响。荧光素-荧光素酶测定显示，Flv 处理的肌纤维中 ATP 含量较低。在甲羟戊酸代谢物中，包括香叶基香叶基焦磷酸 (GGPP)、法呢基焦磷酸 (FPP)、辅酶 Q9 和辅酶 Q10，只有 GGPP 可以阻止 Flv 诱导的 ATP 还原。选择性 Rab 香叶基香叶基转移酶 (GG 转移酶) 抑制剂紫苏醇 (POH) 和特异性 GG 转移酶 I 抑制剂 GGTI-298 均模仿 Flv 减少 ATP 和收缩。 Flv 降低了线粒体膜电位，而 GGPP 可以挽救这种效应，并且 POH 和 GGTI-298 可以模拟这种效应。内质网 (ER) 至高尔基体运输抑制剂布雷菲德菌素 A 和 Rho 抑制剂膜渗透性外切酶 C3 转移酶均会降低 ATP。我们得出结论，他汀类药物引起的收缩功能障碍是由于 SR 释放的 Ca(2+) 减少以及线粒体受损的肌纤维中 ATP 水平降低所致。 GGPP 耗尽和随后的失活Rab1 可能与 Rho 一起，可能是 Flv 造成线粒体损伤的原因。