使用新生大鼠骨骼肌细胞，研究 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀的体外肌肉毒性。
摘要来源：Toxicol应用药理学。 1995 年 3 月；131(1)：163-74。 PMID：7878672
摘要作者：B A Masters、M J Palmoski、O P Flint、R E Gregg、D Wang-Iverson、SK Durham
文章所属单位：实验病理学系，百时美施贵宝Squibb PRI, Syracuse, New York 13221-4755。
摘要：普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀是通过抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG CoA) 还原酶来降低胆固醇的药物，已被与人类和大鼠的骨骼肌病有关。暴露 48 小时后，在原代新生大鼠骨骼肌管培养物中比较这三种药物的肌肉毒性。测量包括 HMG CoA 还原酶活性 ([14C[3H]乙酸掺入胆固醇）、膜损伤指标（CPK、LDH 和 AST）、细胞活力（MTT 的线粒体脱氢酶代谢）、蛋白质合成（[3H]亮氨酸掺入）和能量状态 (ATP)。所有三种药物在大鼠肝细胞中均以相同程度抑制胆固醇合成（IC50 约为 0.07 microM）。与肝细胞相比，洛伐他汀和辛伐他汀诱导的肌管胆固醇合成抑制作用没有变化，但普伐他汀的效力低 85 倍（IC50 = 5.9 µM）。蛋白质合成和 ATP 水平是最敏感的毒性指标。普伐他汀 (IC50 = 759 µM) 对蛋白质合成的抑制作用比洛伐他汀 (IC50 = 5.4 µM) 或辛伐他汀 (IC50 = 1.9 µM) 低 100 倍以上。添加甲羟戊酸（HMG CoA 还原酶反应的直接产物），如 100 µM 甲羟戊酸内酯，逆转了所有三种药物的毒性。去除血清 24-72 小时不会改变毒性将任何药物与含有 10% 血清的培养物进行比较，表明蛋白质结合的差异并不能解释药物毒性的差异。这些结果表明，在使用新生大鼠骨骼肌细胞的体外系统中，普伐他汀的肌肉毒性低于洛伐他汀或辛伐他汀，并且这种差异性毒性与普伐他汀在非肝组织中选择性降低 HMG CoA 还原酶的抑制有关。