芒果苷通过重新分配谷氨酰胺分解衍生的谷氨酸激活 Nrf2 以减轻心脏纤维化。
摘要来源：Pharmacol Res。 2020 年 4 月 27 日；157:104845。 Epub 2020 年 4 月 27 日。PMID：32353588
摘要作者：宋俊娜、孟云霞、王猛、李兰珠、刘钊、郑凯彦、吴兰芳、刘宝林、侯芳杰、李爱英
文章所属单位：宋俊娜
摘要：心脏损伤后会出现纤维化，其特征是肌成纤维细胞活化。细胞外基质（ECM）的过度沉积会损害心肌的可塑性，导致心肌收缩和舒张功能障碍。芒果苷是一种黄酮类衍生物，富含植物芒果和虹膜，具有改善代谢紊乱的能力。本研究旨在探讨芒果苷是否通过氧化还原调节减轻心脏纤维化。钍小鼠的横主动脉缩窄（TAC）会导致心脏纤维化并导致心功能受损。口服芒果苷（50 mg/kg，4 周）可抑制肌成纤维细胞活化，减少 ECM 形成。芒果苷也改善了受损的左心室收缩功能。 TGF-β1 刺激增加谷氨酰胺分解，为细胞内谷氨酸池提供能量，满足营养需求的增加，以支持心肌成纤维细胞活化。芒果苷降解Keap1，通过提高其稳定性来促进Nrf2蛋白积累，从而导致Nrf2激活。 Nrf2 在转录上促进抗氧化蛋白的合成。通过激活 Nrf2，芒果苷促进心脏成纤维细胞中谷胱甘肽 (GSH) 的合成，这可能是由于消耗了谷氨酰胺分解衍生的谷氨酸作为来源。同时，芒果苷促进细胞内谷氨酸的交换，以支持细胞外胱氨酸的输入，以支持 GSH 的生成。由于重新分配结果表明，谷氨酸可用性的降低无法支持肌成纤维细胞的激活。为了支持这一点，细胞外谷氨酸或α-酮戊二酸的添加减弱了芒果苷对心肌成纤维细胞增殖和活化的抑制作用。此外，在接受 TAC 的小鼠中，Nrf2 的心脏敲低减弱了芒果苷的心脏保护作用。总之，我们证明活化的肌成纤维细胞对谷氨酸的可用性敏感。芒果苷激活 Nrf2 并重新分配细胞内谷氨酸以合成 GSH，从而由于谷氨酸可用性降低而损害心肌成纤维细胞活化。这些结果表明，Nrf2 的药理学激活可以通过代谢调节抑制心脏纤维化。