黄芩素通过 NRF2 信号传导调节线粒体未折叠蛋白反应，改善肥胖引起的心脏功能障碍。
摘要来源：植物医学。 2024 年 4 月；126:155441。 Epub 2024 年 2 月 10 日。PMID：38394729
摘要作者：郭露露、杨俊乐、袁文婷、李崇耀、李慧、杨阳、薛润清、颜康康
文章所属单位：郭露露摘要：
背景：线粒体未折叠蛋白反应（UPR）是多种疾病中抵抗线粒体功能障碍的第一道防线。黄芩素是黄芩根的提取物，对代谢酶发挥线粒体保护作用。疾病和心血管疾病。然而，目前尚不清楚黄芩素是否通过UPR减轻肥胖引起的心脏损伤。
目的：本研究旨在阐明黄芩素在脂毒性诱导的心肌细胞凋亡中的作用，并探讨UPR相关机制。
方法：体外实验中，建立了棕榈酸（PA）处理的 AC16 心肌细胞来模拟肥胖引起的心肌损伤。黄芩素预处理AC16细胞后，测定细胞活力、凋亡、线粒体膜电位、线粒体氧化应激和UPR相关蛋白的水平。此外，用 ML385 或 siRNA 处理 AC16 细胞，以探索 NRF2 信号传导对 UPR 的调节。体内实验采用雄性db/db小鼠给予黄芩素8周来验证黄芩素的作用alein 对肥胖、UPR 和 NRF2 相关通路引起的心脏损伤的影响。
结果：在 AC16 心肌细胞中， PA 剂量依赖性地增加 UPR 标记物（HSP60、LONP1、ATF4 和 ATF5）的表达。这种增加伴随着线粒体ROS产生的增加、线粒体膜电位的降低以及细胞色素c、裂解的caspase-3和Bax/Bcl2的表达水平的升高，最终导致细胞凋亡。黄芩素治疗可逆转 UPR 激活和线粒体损伤，并阻止线粒体介导的细胞凋亡。此外，NRF2 抑制剂 ML385 或 siRNA 下调 NRF2 会减少黄芩素介导的 NRF2 信号激活和 UPR 抑制，并引发线粒体功能障碍。此外，NRF2 缺乏更强烈地激活 UPR，导致线粒体氧化应激和 PA 诱导的心肌细胞凋亡，从而表明 NRF2 在线粒体稳态调节。在 db/db 小鼠的体内研究中，黄芩素通过 NRF2 激活途径抑制 UPR、增强抗氧化能力并减轻心脏功能障碍。
结论：据我们所知，这些结果首次表明黄芩素通过激活 NRF2 信号传导抑制 UPR，从而对脂毒性诱导的线粒体损伤和心肌细胞凋亡产生保护作用，并提示 NRF2 的新作用在 UPR 监管中。