对辛伐他汀诱导的毒性的敏感性部分取决于线粒体呼吸和 Akt 的磷酸化状态。
摘要来源：Biochim Biophys Acta。 2011 年 8 月 4 日。Epub 2011 年 8 月 4 日。PMID：21839782
摘要作者：Peter J Mullen、Anja Zahno、Peter Lindinger、Swarna Maseneni、Andrea Felser、Stephan Krähenbühl、Karin Brecht
摘要：他汀类药物广泛用于预防心血管疾病疾病。它们的耐受性良好，副作用主要见于骨骼肌。这些副作用是如何引起的尚不清楚。我们比较了分离的原代小鼠骨骼肌肌细胞、C2C12 肌管和肝脏 HepG2 细胞，以检测差异，从而揭示为什么他汀类药物在骨骼肌中有毒，但在肝脏中毒性较小。 10μM 辛伐他汀导致原代小鼠肌细胞和 C2C12 肌管线粒体呼吸减少，但对 HepG2 细胞没有影响。线粒体完整性由多种信号通路维持。这些途径之一，Igf-1/Akt 信号传导，也与通过上调 atrogin-1 引起他汀类药物诱导的毒性密切相关。我们发现磷酸化 Akt 在 C2C12 肌管中减少，但在 HepG2 细胞中没有减少。 Akt 抑制后，HepG2 线粒体呼吸变得对辛伐他汀治疗敏感，并且在 Igf-1 处理的 C2C12 肌管中线粒体呼吸得到恢复。这些结果表明，Igf-1/Akt 信号传导的破坏是辛伐他汀诱导的 C2C12 肌管线粒体功能障碍的一个致病因素，而 HepG2 细胞则通过维持 Igf-1/Akt 信号传导而受到保护。我们得出结论，Akt 磷酸化是对他汀类药物引起的毒性敏感性的关键指标。他汀类药物如何破坏 Igf-1/Akt 信号传导尚不清楚。他汀类药物可减少小 GTP 酶（如 Rap1）的香叶基香叶基化。先前的研究表明 Rap1 是 cAMP/Ep 之间的联系ac 和 Igf-1/Akt 信号传导。将具有持续活性的 Rap1 瞬时转染至 C2C12 肌管中，可以部分挽救辛伐他汀诱导的线粒体呼吸抑制，从而在信号传导和呼吸之间提供了一种新的联系。