子宫内暴露于辛伐他汀会降低 Crl:CD(SD) 雄性大鼠的产后存活率并永久改变生殖道发育。
摘要来源：Toxicol Appl Pharmacol。 2019 年 2 月 15 日；365:112-123。 Epub 2019 年 1 月 11 日。PMID：30639414
摘要作者：Brandiese E J Beverly、Johnathan R Furr、Christy S Lambright、Vickie S Wilson、Barry S McIntyre、Paul M D Foster、Greg Travlos、L Earl Gray
文章归属：Brandiese E J Beverly
摘要：我们之前表明，在子宫内暴露于胆固醇 -在性别分化过程中降低药物辛伐他汀 (SMV) 会降低 Hsd:SD 大鼠的胎儿脂质和睾丸睾酮生成 (T Prod)。在这里，SMV 对 Crl:CD(SD) 大鼠胎儿脂质和 T Prod 的影响与 F1 雄性大鼠的出生后变化相关。目前的研究分为两部分：1）产前评估t 确认并进一步表征先前报告的 SMV 对胎儿 T Prod 和胎儿血脂谱的改变之间的剂量反应关系，以及 2) 产后评估以确定主要器官发生和/或性别分化期间 SMV 暴露对胎儿血脂的影响。 F1后代的生长发育。我们假设，由于胎儿胆固醇对于正常的子宫内生长发育和类固醇合成至关重要，因此由于胎儿脂质水平和睾丸 T 产品的破坏，SMV 会对出生后发育和性别分化产生不利影响。在产前评估中，从 GD 14-18 开始，按 0、15.6、31.25、62.5、80、90、100 和 110mg SMV/kg/d 口服 SMV，该时期涵盖了胎儿性别分化的关键窗口期。雄性大鼠胎儿。 62.5mg/kg/d 时，T Prod 最大程度降低约 40%，较高剂量会引起明显的母体毒性和毒性。在产后评估中，给予 SMV从 GD 8-18 开始，按 0、15.6、31.25 和 62.5mg/kg/d 给药，以确定其是否改变产后发育。我们发现，在此时间范围内暴露于 62.5mg SMV/kg/d 会使幼仔的生存能力降低 92%，缩短新生儿肛门生殖器距离，并改变 17% 的 F1 雄性的睾丸组织学和形态。在另一组中，仅在雄性化窗口（GD14-18）期间以 62.5mg/kg/d 施用 SMV，以确定雄性大鼠的性分化和产后生殖发育是否发生改变。暴露于 SMV 的 F1 雄性表现出类似雌性的乳晕/乳头、青春期延迟、精囊和提肛球海绵体肌重量减少。总之，这些结果表明，在子宫内暴露于 SMV 会降低后代的活力，并永久破坏雄性后代的生殖道发育。虽然成年男性在子宫内短期接触高剂量 SMV 的影响可能是雄激素依赖性的，并且与妊娠期 T Prod 减少 40% 一致。在胎儿睾丸中，长期低剂量给药会引起一些可能不是由 T Prod 减少介导的效应。