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吲哚-3-甲醇通过 K63 去泛素化 RIP1 诱导大鼠肝星状细胞凋亡。
摘要来源：细胞生理生化。 2017；41(4)：1481-1490。 Epub 2017 年 3 月 24 日。PMID：28395284
摘要作者：李斌、丛萌、朱亚男、熊英、金文一、万杨、云娇周英傲，王辉
文章归属：李斌
摘要：背景/目标：活化的肝星状细胞（HSC）的凋亡是逆转肝纤维化的核心事件。 K63 去泛素化受体相互作用蛋白 (RIP)1 促进肿瘤坏死因子 (TNF)-α 信号通路中的细胞凋亡。在之前的研究中，我们已经证明吲哚-3-甲醇（I3C）可以逆转不同模型的大鼠肝纤维化，但其机制仍不清楚。因此，本研究旨在阐明I3C诱导HSC凋亡的作用及其分子机制。
方法： HSC-T6 是一种永生化的大鼠肝星状细胞系，用 25、50 和 100μM I3C 处理 24 小时。分别通过流式细胞术、吖啶橙染色和RT-PCR分析HSC-T6的凋亡。通过 Co-IP 测定和蛋白质印迹分析 RIP1 的 K63 去泛素化以及泛素连接酶和去泛素酶的表达。通过小干扰RNA (siRNA) 敲低去泛素酶。
结果：流式细胞术分析结果表明， I3C 以剂量依赖性方式诱导 HSC-T6 凋亡率。吖啶橙染色观察显示I3C 处理的细胞中的核浓缩和凋亡小体。一致地，I3C 显着增加了 Bax/bcl-2 的表达比。这些结果表明I3C可以显着诱导HSC-T6细胞凋亡。此外，Co-IP 测定显示 I3C 对 RIP1 的 K63 去泛素化，与 caspase 8 的诱导相关。虽然 I3C 对泛素连接酶细胞凋亡抑制剂 1/2 (cIAP1/2) 的表达没有影响，但该蛋白I3C 显着诱导去泛素酶圆柱瘤病 (CYLD) 水平。此外，CYLD沉默逆转了I3C的促凋亡诱导作用，降低了HSC-T6细胞中Bax/bcl-2的表达比。
结论：这些结果表明I3C可以通过上调去泛素化酶RIP1 K63去泛素化来诱导HSC凋亡CYLD。