抑制 MT1 和褪黑素治疗可改善 Mdr2 小鼠的肝脏表型。
摘要来源：FASEB J. 2022 年 5 月；36 Suppl 1. PMID：35557275
摘要作者：Ludovica Ceci，Nan Wu， Guido Carpino、陈力贤、周天浩、Lindsey Kennedy、Konstantina Kyritsi、Heather Francis、Antonio Franchitto、Paolo Onori、Eugenio Gaudio、Shannon Glaser, Gianfranco Alpini
文章隶属关系：Ludovica Ceci
摘要：背景与目标：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种胆汁淤积性肝病，以肝纤维化和门静脉炎症为特征。褪黑激素由松果体以及松果体外部位（如胆管细胞）中的芳基烷基胺 N-乙酰转移酶 (AANAT) 合成。我们之前发现： (i) MT1 受体主要表达于低和无表达的胆管细胞中。nt分别在肝星状细胞和肝细胞中表达； (ii) 褪黑激素通过 MT1 受体信号传导减少胆道增殖； (iii) 褪黑激素治疗 1 周通过下调 MT1 和时钟基因（PER1、CRY1、CLOCK 和 BMAL1），减少胆管结扎大鼠的胆道增殖和肝纤维化。我们的目的是评估长期褪黑素治疗和 MT1 信号转导对 Mdr2 小鼠（PSC 模型）的胆道表型、肝纤维化和门静脉炎症的有益影响。
方法：雄性 FVB/NJ 和 Mdr2 小鼠可以随意饮用含/不含饮用水褪黑激素3个月。我们评估了：(i) 通过免疫组织化学 (IHC) 检测 CK19 的导管反应 (DR)，(ii) 通过天狼星红染色检测肝纤维化，以及 (iii) 通过 IHC 检测 F4/80 的门静脉炎症。通过免疫荧光 (IF) 与 CK19 共染色和 qPCR 评估分离胆管细胞中的 MT1、AANAT 和时钟基因免疫反应性测试。雄性C3H-Hej（MT1的WT）、FVB/NJ（Mdr2的WT）、MT1、Mdr2小鼠和MT1/Mdr2（DKO）小鼠在12周龄时被安乐死。我们分析了：（i）通过 IF 检测 MT1 表达，通过 qPCR 检测总肝脏中 mRNA 表达，以验证我们的模型； (ii) H&E 检测肝损伤，IHC 检测 CK19 检测 DR，天狼星红染色检测肝纤维化；(iii) IHC 检测 F4/80 检测门静脉炎症，qPCR 检测总肝脏炎症标志物表达。 p>
结果：长期褪黑激素治疗可减少 DR、肝纤维化和门静脉炎症Mdr2小鼠。长期给予 Mdr2 小鼠褪黑素可通过降低 Mdr2 小鼠中 MT1、AANAT 和时钟基因的免疫反应性来改善肝脏表型，这表明褪黑素对胆汁昼夜节律具有生物钟作用。与 Mdr2 小鼠相比，DKO 小鼠没有 MT1 表达，并且表现出改善的肝脏表型。
结论：我们证明认为长期褪黑激素治疗可通过与 MT1 相互作用改善肝脏组织学并恢复胆汁昼夜节律。抑制 Mdr2 小鼠中的 MT1 受体可通过改变时钟基因和 AANAT 改善胆汁/肝脏表型。通过调节褪黑激素/MT1 信号恢复昼夜节律可能是治疗胆管病的关键。