Narirutin 通过靶向 PPP3/钙调神经磷酸酶激活 TFEB（转录因子 EB），以防止对乙酰氨基酚诱导的肝损伤。
摘要来源：自噬。 2023 年 2 月 24:1-17。 Epub 2023 年 2 月 24 日。PMID：36779633
摘要作者：方志远、徐彦勇、刘国文、邵琪、牛晓迪、泰文君、沉泰宇、范明和、陈猛、雷林、高文文、宋宇翔、哲王，杜西良，李新伟
文章来源：方志远
摘要：对乙酰氨基酚（APAP）过量是全球范围内药物性肝损伤的主要原因。大自噬/自噬-溶酶体途径 (ALP) 参与 APAP 肝毒性。 TFEB（转录因子 EB）促进自噬和溶酶体生物发生相关基因的表达，因此，药理学激活 TFEB 介导的 ALP 可能是治疗糖尿病的有效方法。g APAP 引起的肝损伤。我们的目的是揭示从柑橘皮中分离出的主要生物活性成分纳鲁丁（NR）对 APAP 肝毒性的影响，并探讨其潜在机制。给予 NR 可以增强 APAP 治疗小鼠的抗氧化酶活性，改善线粒体功能障碍并减轻肝损伤，而 NR 并不影响 APAP 代谢和 MAPK/JNK 激活。 NR 增强 TFEB 转录活性并以 MTOR 复合物 1 (MTORC1) 独立但 PPP3/钙调磷酸酶依赖性方式激活 ALP。此外，肝脏中 PPP3CB/CNA2（蛋白磷酸酶 3，催化亚基，β亚型）的敲除或敲低消除了 NR 对 APAP 过量的有益作用。从机制上讲，NR通过PRO31、LYS61和PRO347残基与PPP3CB结合，增强PPP3/钙调神经磷酸酶活性，从而引发TFEB去磷酸化并促进ALP，从而减轻APAP诱导的氧化应激和肝损伤。 NR 共同保护通过激活 PPP3/钙调神经磷酸酶-TFEB-ALP 轴来对抗 APAP 诱导的肝损伤，表明 NR 可能是治疗 APAP 过量的潜在药物。ALP：自噬-溶酶体途径； APAP：对乙酰氨基酚； APAP-AD：APAP-蛋白质加合物； APAP-Cys：对乙酰氨基酚-半胱氨酸加合物； CAT：过氧化氢酶； CETSA：细胞热位移测定； CQ：氯喹； CYP2E1：细胞色素P450，家族2，亚家族e，多肽1； CYCS/Cyt c：细胞色素c，体细胞； DARTS：药物亲和力响应靶标稳定性测定； ENGASE/NAG：内切-β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶； GOT1/AST：谷氨酸草酰乙酸转氨酶1，可溶； GPT/ALT：谷氨酸丙酮酸转氨酶，可溶； GSH：谷胱甘肽； GPX/GSH-Px：谷胱甘肽过氧化物酶； K：解离常数； Leu：亮肽素； MCOLN1: 粘磷脂 1; MTORC1：MTOR 复合物 1； NAC：-乙酰半胱氨酸； NAPQI：N-乙酰基--苯醌亚胺； NFAT：活化T细胞的核因子； NR：那瑞芦丁； OA：冈田酸； RRAG：Ras相关的GTP结合； ROS：活性氧； PPP3CB/CNA2：p蛋白磷酸酶 3，催化亚基，β 亚型； PPP3R1/CNB1：蛋白磷酸酶 3，调节亚基 B，α 亚型（钙调神经磷酸酶 B，I 型）； SOD：超氧化物歧化酶； SPR：表面等离子共振分析； TFEB：转录因子EB。