青蒿琥酯通过调节铁死亡信号通路减轻肝纤维化。
摘要来源：Biomed Pharmacother。 2019 年 1 月；109:2043-2053。 Epub 2018 年 11 月 26 日。PMID：30551460
摘要作者：孔兆彦、刘蓉、程远容
文章所属单位：孔昭彦
摘要：肝纤维化是慢性肝病的一种进展，目前国际上缺乏有效的治疗方法。令人感兴趣的是，越来越多的证据表明天然产物在预防和治疗肝纤维化方面是安全有效的。青蒿琥酯是青蒿素的水溶性半琥珀酸酯衍生物，具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等多种药理活性。能力。然而，青蒿琥酯对肝纤维化的作用却鲜为人知。我们的研究旨在研究青蒿琥酯对四氯化碳（CCl）诱导的小鼠肝纤维化的影响，并阐明青蒿琥酯是否可以通过调节肝星状细胞（HSC）中铁蛋白自噬介导的铁死亡来减轻肝纤维化。首先，我们的结果表明，青蒿琥酯治疗可以诱导纤维化肝脏中活化的HSC铁死亡。此外，培养从不同动物组分离的原代HSC来检测铁死亡的生物标志物，包括铁、脂质过氧化、谷胱甘肽（GSH）和前列腺素内过氧化物合酶2（ptgs2）水平。结果表明，青蒿琥酯显着促进活化的HSCs的铁死亡。此外，与体内实验结果一致，体外数据仍表明，青蒿琥酯处理可显着诱导活化的HSCs铁死亡，主要表现为铁死亡的下降。细胞活力、细胞死亡率增加、铁积累、脂质过氧化物升高和抗氧化能力降低。相反，去铁胺（DFO）对铁死亡的抑制完全消除了青蒿琥酯诱导的抗纤维化作用。令人惊讶的是，青蒿琥酯还明显引发铁蛋白自噬，并伴有 LC3（微管相关蛋白轻链 3）、Atg3、Atg5、Atg6/beclin1、Atg12（自噬相关基因）的上调以及 p62、FTH1（铁蛋白重链）的下调)、激活的 HSC 中的 NCOA4（核受体共激活剂 4）。然而，特异性抑制剂溶酶体腔碱化剂氯喹（CQ）对铁蛋白吞噬的消耗抑制了青蒿琥酯诱导的铁死亡和抗纤维化功能。这些结果表明，铁蛋白自噬介导的HSC铁死亡是青蒿琥酯抗纤维化作用的机制，为青蒿琥酯进一步的药理研究提供了新的线索。