Piperlongumine 通过诱导慢性粒细胞白血病细胞中的蛋白酶体抑制来克服伊马替尼耐药性。
摘要来源：J Ethnopharmacol。 2022 年 10 月 8 日；301:115815。 Epub 2022 年 10 月 8 日。PMID：36220508
摘要作者：兰晓英、胡敏、姜丽玲、王佳敏、孟毅、陈新梅、刘敖初、丁瓦、张海川、周欢、刘秉源、彭冠杰、思燕廖，陈鑫，刘金宝，史贤平
文章隶属：兰晓英
摘要：民族药理学相关性：< Piper longum L. 是印度和其他亚洲国家使用的一种草药，通常用于治疗包括肿瘤在内的一系列疾病。点erlongumine是从Piper longum L.中分离得到的天然产物，因其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性而受到广泛关注。
研究目的：慢性粒细胞白血病（CML）是由Bcr-Abl融合基因引起的造血系统疾病，成人白血病的发病率为15%。伊马替尼靶向 Bcr-Abl 为 CML 提供了成功的治疗方法。然而，伊马替尼耐药是CML治疗不可避免的问题。特别是，T315I 突变体是与伊马替尼耐药相关的 Bcr-Abl 点突变体中最顽固的。因此，迫切需要找到一种替代方法来克服伊马替尼耐药性。本研究调查了天然产物 Piperlongumine 在克服 CML 伊马替尼耐药性方面的作用。
材料和方法：细胞活力和细胞凋亡分别通过 MTS 测定和膜联蛋白 V/碘化丙啶复染测定进行评估。通过蛋白质印迹评估细胞内信号蛋白的水平。线粒体膜电位通过罗丹明-123的荧光强度来反映。采用20S蛋白酶体活性测定、蛋白酶体去泛素酶活性测定和去泛素酶活性位点定向标记来检测蛋白酶体的功能。通过小鼠异种移植物评估了 Piperlongumine 的抗肿瘤作用。
结果：我们证明 (i) Piperlongumine 通过以下方式抑制蛋白酶体功能：靶向 Bcr-Abl-WT 和 Bcr-Abl-T315I CML 细胞中的 20S 蛋白酶体肽酶和 19S 蛋白酶体去泛素酶（USP14 和 UCHL5）； (ii) Piperlongumine 抑制 CML 细胞系和原代 CML 细胞的细胞活力； (iii) Piperlongumine 蛋白酶体抑制导致细胞凋亡和 Bcr-Abl 下调； (iv) 胡椒长明补充剂评估 CML 异种移植物的肿瘤生长。
结论：这些结果支持胡椒长明对蛋白酶体活性的阻断提供了一种新的治疗方法治疗伊马替尼耐药 CML 的策略。