白藜芦醇对慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞中 Akt 和 ERK1/2 通路的调节导致 Hsp70 下调。
摘要来源：PLoS One。 2010；5(1)：e8719。 Epub 2010 年 1 月 14 日。PMID：20090934
摘要作者：Soumyajit Banerjee Mustafi、Prabir K Chakraborty、Sanghamitra Raha
文章所属单位：印度加尔各答萨哈核物理研究所晶体学和分子生物学部。< /p>摘要：
背景：白藜芦醇已知可下调慢性粒细胞白血病 (Chronic Myelogenous Leukemia) 中高内源性热休克蛋白 70 (Hsp70) 水平（ CML) K562 细胞并诱导细胞凋亡。由于热休克因子 1 (HSF1) 控制 Hsp70 的转录，因此我们希望探究负责 HSF1 转录激活的信号通路。
方法学/主要发现：暴露于 40microM 白藜芦醇的细胞迅速消除 Akt 的丝氨酸 473 磷酸化，并显着降低其激酶活性。白藜芦醇灭活 Akt 通路随后阻断 Gsk3beta 的丝氨酸 9 磷酸化。活性非磷酸化Gsk3beta 使 HSF1 转录失活并减少 Hsp70 的产生。阻断 PI3K/Akt 活性也显示出与白藜芦醇类似的效果，抑制剂 SB261763 或 LiCl 上调 Hsp70 使 Gsk3beta 活性失活，白藜芦醇显着调节 ERK1/2 活性，这一点从 T302/Y304 残基的过度磷酸化和激酶活性的同时上调中可以看出。阻断 ERK1/2 激活导致 Hsp70 的诱导。因此，白藜芦醇增加 ERK1/2 活性，通过负调节 HSF1 活性（17AAG）对 Hsp70 水平产生另一种负面影响。该药物可抑制 Hsp90 分子伴侣并降解其客户蛋白 Akt，同时通过促进 HSF1 从胞质溶胶中转入核来升高 Hsp70 水平。这种作用主要是由于 17AAG 对 Akt 和 ERK1/2 激活的抑制。同时用白藜芦醇和 17AAG 处理 K562 可使 phosho-ERK1/2 水平接近未处理的对照，这表明它们对 ERK1/2 通路产生相反的影响。研究发现白藜芦醇不会干扰 K562 细胞中的 Bcr-Abl 激活。
结论/意义：因此，我们的研究全面说明了白藜芦醇作用于 Bcr-Abl 下游，抑制 Akt 活性，但刺激 ERK1/2 活性。这降低了 K562 细胞中 HSF1 和 Hsp70 生成的转录活性。此外，白藜芦醇可与化疗药物（如 17AAG）联合使用，据报道，17AAG 是一种 Hsp90 抑制剂，可诱导 Hsp70 从而损害其化疗效果治疗潜力。