青蒿琥酯通过调节 Noxa/Bim/Mcl-1/p-Chk1 改善 Venetoclax 联合阿糖胞苷 AML 细胞靶向性
摘要来源：细胞死亡Dis。 2022 年 4 月 20 日；13(4):379。 Epub 2022 年 4 月 20 日。PMID：35443722
摘要作者：张婧一、王悦桐、尹楚杰、龚平、张振伟、赵林翔、 Samuel Waxman，景永奎
文章来源：张静宜
摘要：Venetoclax联合阿糖胞苷治疗已被批准用于老年急性髓系白血病（AML）患者，但需要进一步改进。我们研究了维奈托克联合阿糖胞苷治疗的机制，并寻找第三种药物来增强其效果。阿糖胞苷通过激活 DNA repl 诱导 S 期阻滞介导的 DNA 损伤阳离子检查点激酶 1 (Chk1) 通过磷酸化作用，而 Venetoclax 则诱导 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 细胞死亡相互作用介质 (Bim) 介导的细胞凋亡 DNA 损伤。髓样细胞白血病-1 (Mcl-1) 通过隔离 Bim 和加速 Chk1 磷酸化在这两个事件中发挥负面作用。 Venetoclax 从 Bcl-2 中释放 Bim，同时增加 Bim 与 Mcl-1 的结合。青蒿琥酯是一种抗疟疾药物，可诱导 Noxa 取代 Mcl-1 中的 Bim，并与 Venetoclax 协同诱导细胞凋亡，同时减少 Mcl-1。沉默 Mcl-1 或添加 Venetoclax/青蒿琥酯可减少阿糖胞苷耐药途径 p-Chk1。与维奈托克/阿糖胞苷双重组合相比，三重组合表现出 S 期停滞并增强了 DNA 损伤，改善了 AML 集落形成抑制，并延长了两种小鼠异种移植模型的生存期。青蒿琥酯通过 Noxa 和 Bim 介导的细胞凋亡和 Mcl-1 减少，充当 Venetoclax 和阿糖胞苷组合的桥梁。我们提供一种新的 AML 治疗三联疗法，通过靶向 Noxa/Mcl-1/Bim 轴来逆转阿糖胞苷治疗的 Mcl-1/p-Chk1 耐药性。