一种口服生物可利用的小白菊内酯类似物选择性地根除急性髓性白血病干细胞和祖细胞。
摘要来源：血液。 2007 年 12 月 15 日；110(13)：4427-35。 Epub 2007 年 9 月 5 日。PMID：17804695
摘要作者：Monica L Guzman、Randall M Rossi、Sundar Neelakantan、Xiaojie Li、Cheryl A Corbett、Duane C Hassane、Michael W Becker、John M Bennett、Edmund Sullivan、Joshua L Lachowicz、Andrew Vaughan、Christopher J Sweeney、William Matthews、Martin Carroll、Jane L Liesveld、Peter A Crooks、Craig T Jordan
文章归属：詹姆斯·P·威尔莫特癌症中心，罗切斯特大学，NY 14642，美国。
摘要：白血病干细胞（LSC）被认为在急性白血病的发病机制中发挥着核心作用，并可能导致疾病的发生和复发。因此，识别针对 LSC 的药物是一个重要的考虑因素为开发新疗法提供了充足的资金。为此，我们之前已经证明，天然存在的化合物小白菊内酯（PTL）可以在体外诱导人类LSC死亡，同时不影响正常造血细胞。然而，PTL 的药理学特性相对较差，限制了其潜在的临床应用。因此，我们生成了一系列旨在提高溶解度和生物利用度的 PTL 类似物。这些研究发现了一种类似物二甲氨基小白菊内酯 (DMAPT)，它能诱导骨髓性和淋巴性白血病的原代人类 LSC 快速死亡，并且对大量白血病细胞群也具有高度细胞毒性。分子研究表明 DMAPT 的普遍活性包括诱导氧化应激反应、抑制 NF-κB 和激活 p53。该化合物的口服生物利用度约为 70%，使用小鼠异种移植模型和自发性急性犬白血病的药理学研究证明了体内生物活性由功能测定和多种生物标志物确定。因此，基于临床前的集体数据，我们提出新型化合物DMAPT具有体内靶向人类LSC的潜力。